Engram pathology in Down syndrome: molecular and cellular mechanisms
- Autores: Álvaro Fernández Blanco Barreto
- Directores de la Tesis: Mara Dierssen Sotos (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2023
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Gertrudis Perea Parrilla (presid.), Arnau Busquets Garcia (secret.), Andrés Ozaita Mintegui (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad Pompeu Fabra
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
- español
El síndrome de Down (SD) es la forma más común de discapacidad intelectual (DI). La trisomía parcial o total del cromosoma 21 (HSA21) da lugar a manifestaciones patológicas complejas, entre las que se encuentran la discapacidad intelectual y el aumento de la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer. La investigación en individuos con SD y modelos genéticos en ratón ha identificado varios mecanismos patogénicos que contribuyen a la fisiopatología de los déficits cognitivos del SD. Sin embargo, los mecanismos celulares y moleculares que contribuyen a las alteraciones del aprendizaje y la memoria no se conocen por completo. Uno de los principales escollos es que hasta hace muy poco la memoria se entendía como los cambios que se producían a nivel de población neuronal, como consecuencia del aprendizaje. Sin embargo, en la última década, los avances metodológicos en el campo han permitido identificar y manipular las neuronas concretas que almacenan una memoria, conocidas como células engrama. La investigación sobre células engrama ha puesto de manifiesto varios mecanismos celulares y moleculares que son indispensables para la correcta codificación, consolidación y recuperación de los recuerdos. Sin embargo, solo unos pocos estudios han abordado si estos mecanismos están alterados en los trastornos cerebrales asociados con los déficits de memoria.
Nuestro trabajo previo sugiere que varios mecanismos que son de suma importancia para la formación y reactivación de engramas están alterados en el síndrome de Down. En esta Tesis, realizamos el primer estudio de engramas en un modelo de ratón de DS, Ts65Dn, utilizando técnicas de marcaje de células engramas. Encontramos un número reducido de células de engrama en el hipocampo Ts65Dn, concretamente en el giro dentado (GD), lo que sugiere una asignación neuronal reducida a los engramas. La activación de las células del engrama no rescató los déficits de memoria en Ts65Dn, posiblemente debido a los déficits funcionales que identificamos, ya que las células del engrama trisómicas presentaban un número menor de espinas maduras que las células del engrama WT y la excitabilidad de las células del engrama trisómico no aumentó transitoriamente durante el recuerdo de la memoria . De hecho, identificamos a Kir3.2 como un candidato prometedor que podría contribuir a una menos activación neuronal durante el aprendizaje y también durante el recuerdo de la memoria.
Además del componente neuronal, recientemente se ha demostrado que los astrocitos participan en la transmisión sináptica y en memoria. Los astrocitos trisómicos presentan alteraciones estructurales y funcionales. En esta tesis mostramos una astrogliosis de leve a moderada en el hipocampo Ts65Dn, alteraciones en el perfil transcriptómico y oscilaciones de calcio alteradas en los astrocitos trisómicos, todo lo cual podría afectar la neurotransmisión sináptica en ratones Ts65Dn. Es importante destacar que la activación de astrocitos mediante manipulación quimiogenética antes de la adquisición de la memoria en CA1 fue suficiente para promover la asignación de conjuntos neuronales y recuperar los déficits de memoria en ratones Ts65Dn.
En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que las perturbaciones en las neuronas de los engramas pueden desempeñar un papel importante en las alteraciones de la memoria en el SD. Además, los astrocitos podrían contribuir a dichas alteraciones. Estas dos líneas de investigación podrían ayudar a comprender mejor la base celular y molecular de la discapacidad intelectual en el SD.
- English
Down syndrome (DS) is the most common genetic form of intellectual disability and arises from the partial or total trisomy of the Homo Sapiens Autosome 21. The cellular and molecular mechanisms that contribute to memory alterations in DS are not completely understood. Recently, methodological breakthroughs have made it possible to identify and manipulate neural correlates of memory, known as engram cells. Although research on engram cells has highlighted several cellular and molecular mechanisms that are fundamental for engram formation and reactivation, only few studies have addressed whether these mechanisms are altered in brain disorders. In this Thesis, we have characterized the trisomic engram in a mouse model of DS, Ts65Dn detecting a reduced engram size together with structural and functional alterations of trisomic engram cells that might contribute to memory alterations in DS. We also investigated the contribution of astrocytes to circuit and memory alterations in Ts65Dn mice. We detected several alterations in the distribution and function of trisomic astroglia. We also show that the chemogenetic activation of trisomic astrocytes was sufficient to recover memory deficits in Ts65Dn mice. Altogether, our findings suggest that perturbations in engram neurons may play a significant role in memory alterations in DS and might be contributed by astrocyte alterations.
- català
La síndrome de Down (SD) és la causa més freqüent de discapacitat intel·lectual i sorgeix de la trisomia parcial o total del cromosoma humà 21. Els mecanismes cel·lulars i moleculars que contribueixen als dèficits de memòria de la SD no s’entenen completament. Recentment, els avenços metodològics han permès identificar i manipular els correlats neuronals de la memòria, coneguts com a cèl·lules engrama. Tot i que la investigació sobre les cèl·lules engrama ha posat de manifest diversos mecanismes cel·lulars i moleculars que són fonamentals per a la formació de la reactivació de les cèl·lules engrama, els estudis que han abordat si aquests mecanismes estan alterats en trastorns cerebrals són molt escassos. En aquesta Tesi, hem caracteritzat l’engrama trisòmic en un model de ratolí de la SD, anomenat Ts65Dn. Hem detectat una mida reduïda de l’engrama juntament amb alteracions estructurals i funcionals de les cèl·lules engrama trisòmiques que podrien contribuir a les alteracions de memòria en la SD. També hem estudiat la contribució dels astròcits a les alteracions del circuit i de la memòria en ratolins Ts65Dn. Hem detectat diverses alteracions en la distribució i funció dels astròcits trisòmics. També mostrem que l’activació quimiogenètica dels astròcits trisòmics es suficient per recuperar els dèficits de memòria en ratolins Ts65Dn. En conjunt, les nostres troballes suggereixen que les pertorbacions a les neurones engrama poden tenir un paper important a les alteracions de la memòria en la SD i podrien estar contribuïdes, en part, per alteracions dels astròcits.
- español
