Interplay between cancer cells, fibroblasts, immune cells, and resistance to PD-1/PD-l1 inhibition in breast cancer
- Autores: Luis Soria Jiménez
- Directores de la Tesis: Ana Rovira Guerín (dir. tes.), Joan Albanell Mestres (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2023
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Agustí Barnadas Molins (presid.), Juan Madoz Gúrpide (secret.), Silvia Hernández Llodrá (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad Pompeu Fabra
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
- español
El bloqueo dual anti-HER2 con los anticuerpos monoclonales trastuzumab y pertuzumab es el tratamiento de referencia en mujeres con cáncer de mama HER2+ precoz. Este tratamiento provoca la regresión tumoral tanto por la supresión directa de las señales oncogénicas intracelulares de HER2 en las células cancerosas como por mecanismos inmunológicos (a través de la inmunidad innata y adaptativa). Sin embargo, la resistencia a esta terapia anti-HER2 y la recaída de la enfermedad se producen en un número significativo de pacientes, por lo que se necesitan estrategias adicionales para mejorar su eficacia clínica.
La inmunoterapia con inhibidores del punto de control de la muerte celular programada 1 y su ligando (PD-1/PD-L1) se ha probado en combinación con anticuerpos anti-HER2, pero con resultados pobres. Nosotros hipotetizamos que la resistencia a la respuesta inmunitaria impulsada por el IFN-gamma (IFN-g) y/o el acceso ineficaz de las células NK y T a la zona tumoral podrían promover la resistencia a la terapia anti-HER2 en combinación con anti-PD-(L)1.
En primer lugar, observamos que trastuzumab y pertuzumab no modulan la expresión PD-L1 y HLA clase I en células de cáncer de mama HER2+.
El IFN-g es un mediador clave de la función de las células T CD8+ y, por tanto, lo utilizamos para simular los efectos de los inhibidores de PD-(L)1 directamente sobre las células de cáncer de mama. Posteriormente, estudiamos específicamente si el IFN-g desempeñaba un papel en la eficacia de la combinación de trastuzumab y pertuzumab. En varias líneas de cáncer de mama HER2+, el IFN-g potenció estos agentes anti-HER2 al disminuir la expresión a nivel de superficie celular de HER2, lo que se tradujo en una disminución del crecimiento tumoral. Sin embargo, otras células HER2+ fueron resistentes a la apoptosis inducida por IFN-g. Esto apoya que algunos cánceres de mama pueden ser intrínsecamente resistentes a inhibidores de PD-(L)1.
Además de la resistencia intrínseca de las células tumorales, el microambiente tumoral (TME) también puede desempeñar un papel importante en la resistencia a los inhibidores de PD-(L)1 en el cáncer de mama. Basándonos en nuestra experiencia previa en el estudio del TME, también hemos estudiado el papel de los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) en los efectos de la combinación anti-HER2/PD-(L)1 a través de la secreción de una citoquina quimioatrayente, el factor 1 derivado de células estromales (SDF-1a). El SDF-1a controla el tráfico de células inmunitarias atrayendo a las subpoblaciones de células inmunitarias que expresan su receptor CXCR4. Además, se conoce que la inhibición de la interacción SDF-1a/CXCR4 mejora la eficacia de la terapia anti-PD-1/PD-L1 al remodelar el TME.
Hemos demostrado que cultivos primarios de CAF aislados a tumores HER2+ expresan SDF-1a. Ensayos de migración mostraron que las células inmunes CXCR4+ responden direccionalmente a SDF-1a y que este efecto es suprimido por plerixafor, un inhibidor de CXCR4. Utilizando un modelo singénico de ratón de cáncer de mama triple negativo (TNBC), comprobamos que la inhibición de CXCR4 modula el perfil de células inmunitarias en el TME y permite que las células inmunitarias que destruyen el cáncer se infiltren en el tumor. Esto se comprobó en un modelo TNBC porque no se dispone de modelos singénicos HER2+ óptimos. Los tumores tratados con plerixafor revelaron un aumento tanto de la proporción de células T CD8+/CD4+ como de la proporción de células T PD-1+ CD8+. En las biopsias de tumores TNBC primarios, las células inmunitarias eran más abundantes alrededor de las zonas que contenían CAF que expresan SDF-1a, lo que sugiere que la señalización SDF-1a/CXCR4 les impedía entrar en la zona epitelial de tumores de mama HER2+. Estos resultados apoyan indirectamente la posible implicación de la vía de señalización SDF-1a/CXCR4 en la exclusión de las células NK y T citotóxicas de las zonas epiteliales del cáncer de mama HER2+. Dada la expresión de SDF-1a en los CAF de cáncer de mama HER2+, es razonable pensar que merece la pena investigar la neutralización de este eje para optimizar los efectos inmunitarios de la terapia anti-HER2/anti-PD-(L)1 en el cáncer de mama HER2+.
Tomando todos los datos en conjunto, es razonable sugerir la necesidad de un enfoque más individualizado hacia la combinación de PD-(L)1/anti-HER2 mAbs, ya que el mecanismo de resistencia puede residir tanto en la propia célula tumoral como en el TME, dependiendo de la ecología de cada tumor.
- English
Although the dual anti-HER2 blockade with trastuzumab and pertuzumab monoclonal antibodies has improved the outcome of patients with HER2+ breast cancer, a significant number of patients relapse. Additional strategies for improving its clinical efficacy are needed. Combination of anti-HER2 treatment and anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy has been tested, but with poor results. We hypothesized that IFN- -driven resistance to immune responses and/or the inefficient access of NK and T cells to the tumor site could promote anti-HER2 and anti-PD-1/PD-L1 therapy resistance. We observed that IFN- could potentiate the effects of anti-HER2 agents in some HER2+ cancer models, whereas other models were resistant to IFN- -induced apoptosis, suggesting that some breast cancers may be intrinsically resistant to PD-(L)1 inhibitors. On the other hand, the inhibition of SDF-1/CXCR4 axis in a syngeneic mouse model of triple negative breast cancer modulates the immune cell profile in the tumor microenvironment, allowing the cytotoxic immune cells to infiltrate the tumor. Given SDF-1 expression in HER2+ breast cancer fibroblasts, it is reasonable to expect that neutralizing this axis to optimize the immune effects of anti-HER2/anti-PD-(L)1 therapy in HER2+ breast cancer may be worth investigating. Taking all the data together, it is reasonable to suggest the need for a more individualized approach toward combining PD-(L)1/anti-HER2 therapy, as the mechanism of resistance may reside in the tumor cell itself or in the tumor microenvironment, depending on the ecology of each tumor.
- español
