Unveiling the role of her9/Notch pathway in the maintenance of stemness in the hindbrain boundaries
- Autores: Carolyn Engel Pizcueta
- Directores de la Tesis: Cristina Pujades Corbi (dir. tes.), Covadonga Fernández Hevía (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2023
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: María Isabel Fariñas Gómez (presid.), Marco Milán Kalbfleisch (secret.), Laure Anne-Marie Bally Cuif (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad Pompeu Fabra
- Materias:
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- Resumen
La generación de diversidad celular en el cerebro embrionario depende del balance entre la proliferación y la diferenciación celular. El cerebro posterior está altamente conservado evolutivamente en vertebrados y segmentado de manera transitoria en segmentos conocidos como rombómeros. Las fronteras del cerebro posterior se forman en la interfaz entre los rombómeros. Las células de las fronteras del cerebro posterior presentan funciones especializadas y un perfil de expresión génica específico. Cuando las células de los rombómeros están dando lugar a neuronas, las células de las fronteras se mantienen como células progenitoras no neurogénicas. Una de las principales familias de genes implicadas en el mantenimiento de los progenitores neurales son los represores transcripcionales Hes/her. Estos genes mantienen las células en estado indiferenciado a través de la inhibición de genes proneurales y del ciclo celular.
El objetivo principal de este trabajo ha sido explorar los mecanismos por los cuáles las células de la frontera en el cerebro posterior se mantienen como células progenitoras en estado proliferativo en estadios tempranos del desarrollo embrionario en pez cebra.
Para ello hemos aprovechado las herramientas experimentales de las que se dispone en pez cebra, combinando estudios genéticos, edición genómica, imagen in vivo de alta resolución en 3D y estudios funcionales. En concreto, hemos empleado la técnica de análisis clonal de Brainbow (Zebrabow en pez cebra) para estudiar el comportamiento y destino de nuestra población de interés. También hemos empleado herramientas para la manipulación de la función de nuestro gen de interés en vivo, tanto a nivel espacial como temporal.
Las principales conclusiones de este trabajo son las siguientes: A estadios tempranos del desarrollo, las células de las fronteras del cerebro posterior presentan un enriquecimiento en la expresión de her9 y una ausencia de actividad de la vía de señalización de Notch. Posteriormente, las células de la frontera pierden el enriquecimiento de her9 y activan Notch3, promoviendo la transición de progenitores neuroepiteliales a células de la glia radial que empiezan a dividirse asimétricamente dando lugar a neuronas de diferentes subtipos (gabaérgicas, glutamatérgicas y glicinérgicas). Her9 mantiene las células de la frontera como progenitoras a la vez que promueve que estas lleven a cabo divisiones celulares simétricas proliferativas y previene que inicien divisiones celulares asimétricas. Además, Her9 controla la proliferación de las células de la frontera potencialmente a través de la inhibición del gen de arresto del ciclo celular cdkn1ca y el control de la actividad de YAP/TAZ-TEAD. En conjunto, Her9 mantiene las células de la frontera del cerebro posterior como una población de células progenitoras durante los estadios iniciales del desarrollo.
