Epigenetic alterations in autism spectrum disorders (ASD)
- Autores: Aida Homs Raubert
- Directores de la Tesis: Luis Pérez Jurado (dir. tes.), Ivon Cusco Marti (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2015
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: David Monk (presid.), Bru Cormand Rifa (secret.), Elisabet Vilella Cuadrada (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
- español
La tesis doctoral con título " Epigenetic alterations in autism spectrum disorders (ASD)¿ se basa en la caracterización de la metilación así como de sus efectos en la expresión génica en pacientes con trastorno del espectro autista (TEA), con el objetivo de determinar nuevas alteraciones que participen en la etiología del síndrome en los pacientes estudiados. En el primer estudio se identificaron mediante array alteraciones en pacientes con TEA de etiología desconocida (idiopáticos) comparado con controles sanos. Se hallaron por un lado epimutaciones raras localizadas en regiones, y por otro lado, alteraciones genéticas raras en dianas de metilación (CpGs) aisladas, todas ellas heredadas y la mayoría con efectos en la expresión, que actuarían en la etiología de los TEA bajo un modelo de herencia poligénico. Además, mediante un estudio de asociación de las variantes genéticas encontradas, se determinaron 6 variantes asociadas a los TEA, siendo ERMN el gen candidato más interesante. ERMN mediante secuenciación dirigida, presentó otras variantes de secuencia en pacientes TEA reforzando su papel en la enfermedad. En el segundo estudio se exploró el patrón de metilación en diferentes grupos de pacientes TEA con alteraciones genéticas conocidas, con el objetivo de conocer alteraciones específicas de cada grupo que permitan en un futuro un tratamiento más personalizado. Se hallaron marcas epigenéticas específicas de los distintos grupos y se creó además una herramienta de clasificación de los genotipos mediante patrones de metilación. Finalmente, en el tercer estudio, se pretendió elucidar si las alteraciones encontradas en pacientes TEA se hallaban también en otros tejidos como la placenta, y así determinar si dichas alteraciones tenían un papel en etapas tempranas del desarrollo. Se hallaron algunas variantes comunes y alteraciones en genes importantes para el neurodesarrollo, y algunas regiones no convergentes entre tejidos. Futuros estudios realizados con mejores tecnologías serán necesarios para completar dicho objetivo. En resumen, los resultados obtenidos nos han permitido definir nuevas alteraciones genéticas y epigenéticas asociadas a los TEA que tienen consecuencias en la expresión génica, obteniéndose así nuevos genes candidatos que desarrollan un papel en los TEA; contribuyendo en el campo precoz y creciente de la epigenética en los TEA.
- català
L'etiologia dels trastorns de l'espectre autista (TEA), un grup de malalties del neurodesenvolupament d’aparició primerenca caracteritzades per problemes de comunicació, relació social, i per la presencia d’interessos restringits, és desconeguda per un terç dels individus afectats. La intensa investigació feta durant l'última dècada ha revelat una gran contribució genètica en aquesta malaltia, mentre que de l’epigenètica tot just es comença a evidenciar. Les marques epigenètiques, sense alterar la seqüència genètica subjacent, tenen un efecte en l'expressió dels gens. A la vegada, aquestes marques epigenètiques es poden veure afectades per mutacions genètiques a la seqüència. Així doncs, la recerca en genòmica, epigenòmica i transcriptòmica proporcionarà informació convergent per determinar les causes dels TEA, indispensable per establir millores en els protocols de diagnòstic i en estratègies terapèutiques, facilitant el diagnòstic precoç i el tractament personalitzat, crucial per a un millor pronòstic. Les nostres dades mostren que hi ha alteracions genètiques i epigenètiques associades al fenotip, que interactuen i tenen conseqüències sobre l’expressió gènica. També hem trobat regions amb alteracions epigenètiques, que sembla que contribueixen de manera additiva i seguint un model complex. Finalment, trobem marques epigenètiques específiques de grups de genotips TEA. En el futur, la millora de les tecnologies disponibles per avaluar l’epigenòmica, i la disponibilitat d'un epigenoma de referència en diversos teixits i tipus cel•lulars, serviran com a base per fer un pas cap endavant en l'establiment de l’etapa del desenvolupament, dels tipus cel•lulars i els teixits involucrats en els mecanismes epigenètics del trastorn.
- English
The aetiology of autism spectrum disorders (ASD), a group of neurodevelopmental conditions with early onset, characterized by social and communication impairment and restricted interests, is unknown in about a third of the patients. The intense research done over the past decade has revealed a genetic contribution, while the epigenetic contribution barely begins to show. The epigenetic marks can exert an effect in gene expression without altering the underlying genetic sequence. In turn, these marks can be impaired by genetic mutations in their target sequence. Therefore, research in genomic, epigenomic and transcriptomic fields will provide convergent information to unravel the causes of ASD, necessary to establish improved diagnostic protocols and therapeutic strategies, allowing an earlier diagnosis and personalized treatment crucial for a better prognosis. Our data reveal variants associated to the phenotype which shows genetic-epigenetic interplay along with gene expression consequences. It also reveals region epigenetic variants, which follow a polygenic or complex model. Finally, we found ASD genotype-specific epigenetic marks. In the future, the progress in cost-efficiency technologies assessing epigenomics, and the availability of a reference epigenome in various tissues and cell types will provide the background to set a step-forward in establishing the developmental stage, cell types and tissues involved in the epigenetic mechanisms of the disorder.
- español
