Rank signalling, a master regulator of mammary stemness and cancer: characterization of RANK and RANKL pathway stem cell fate, tumorigenesis and metastasis

• Autores: Pasquale Pellegrini
• Directores de la Tesis: Eva González Suárez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2014
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ángel Rodríguez Nebreda (presid.), Lourdes Planelles Carazo (secret.), Anna Bigas Salvans (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Cultivo celular
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen
  • español

    La vía de RANK es esencial para el desarrollo de la glándula mamaria y la tumorigénesis inducida por progesterona. Demostramos que RANK controla la especificación de linajes mamarios, y que un aumento de señalización a través de RANK induce una acumulación de células madre y progenitoras de mama con la consiguiente formación espontánea de tumores. RANK bloquea la diferenciación alveolar a través de la disminución de progenitoras alveolares CD61+ y la regulación de la vía Elf-5/STAT5. Utilizando estrategias genéticas y farmacológicas demostramos que RANK promueve la formación, progresión tumoral y la metástasis de modelos de tumorigenesis espontánea de mama, y expande las poblaciones de células iniciadoras de tumores y células iniciadoras de metástasis. La vía de RANK media además la interacción entre las células tumorales y su entorno, modulando la respuesta inmune tumoral. El aumento en la expresión de RANK se correlaciona con la agresividad de tumores humanos y la metástasis. Estos resultados sugieren que la vía de RANK puede ser una nueva diana terapéutica en cáncer de mama.

  • English

    RANK signaling is essential for mammary gland development and progesterone induced tumorigenesis. Here we show that RANK controls mammary stem cell fate; increased RANK signaling results in accumulation of stem and progenitor cells leading to spontaneous tumor formation. RANK signaling interferes with alveolar commitment through depletion of CD61+ alveolar progenitors and regulation of Elf-5/STAT5 pathway. Using pharmacological and genetic approaches we show that RANK signaling promotes tumor initiation, progression and metastasis in spontaneous breast cancer models and expands tumor initiating cells and metastasis initiating cells. RANK pathway mediates the crosstalk between tumor cells and their microenvironment modulating the tumor immune response. RANK expression correlates with aggressiveness and metastasis in human tumors. Altogether our data support that RANK signaling could be a novel therapeutic target in breast cancer.