Resumen de Broad-spectrum host-acting antivirals: identification and characterization of anti-HIV drugs
- español
Los virus necesitan factores del huésped para completar sus ciclos vitales. Cientos de factores del huésped relacionados con infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C (VHC), virus del dengue (DEN) o virus del Nilo occidental (WNV) han sido identificados. Como muchos de esos factores del huésped son compartidos por diferentes virus, el bloqueo químico de un componente celular clave asociado al virus podría actuar de forma efectiva como un tratamiento antiviral de amplio espectro. Infecciones persistentes como VIH no tienen una vacuna efectiva y los tratamientos antivirales disponibles son incapaces de eliminar el virus. Antivirales de amplio espectro contra factores del huésped podrían reducir la complejidad y el coste del tratamiento antiviral, incrementar el cumplimiento de la terapia y pueden suponer una barrera mayor al desarrollo de resistencia.
En esta tesis un cribado de alta capacidad de fármacos anti-VIH fue aplicado a una librería de metabolitos secundarios de myxobacteria. Compuestos con alta actividad anti-VIH y baja toxicidad fueron clasificados como hits y dos de ellos (ratjadone A y soraphen A) fueron seleccionados para posteriores estudios. Ratjadone A inhibe VIH bloqueando la exportación de RNA viral desde el núcleo al citoplasma mediada por CRM1, pero también fueron detectados efectos tóxicos significativos. Sin embargo, otros estudios muestran una citotoxicidad selectiva para células tumorales. Esto sugiere que la toxicidad en otros tipos celulares, incluyendo células primarias, podría ser diferente. El inhibidor de la biosíntesis de ácidos grasos soraphen A bloquea VIH alterando la composición de los virus producidos en presencia del fármaco. El bloqueo de la síntesis de ácidos grasos ha sido relacionado con la inhibición de otros 14 virus incluyendo VHC, WNV, DEN, virus de la gripe, citomegalovirus (CMV) y rotavirus (RV). Su actividad de amplio espectro junto con su baja toxicidad, hacen de soraphen A un candidato prometedor para el desarrollo de un antiviral de amplio espectro. Los resultados presentados en esta tesis muestran que usar antivirales de amplio espectro contra factores del huésped es una opción viable para tratamientos antivirales y que los compuestos identificados pueden ser estudiados para el desarrollo de fármacos.
- English
Hundreds of host factors related to viral infections like HIV, hepatitis C virus, dengue virus or West Nile virus have been identified. As many of these host factors are shared by different viruses, chemical blockade of key virus-associated cellular components may effectively act as broad-spectrum antiviral treatment. Broad-spectrum host-acting antivirals (HAAs) may reduce treatment complexity and costs, increase adherence to the therapy and may pose a higher barrier to develop resistance. In this thesis a high-throughput anti-HIV assay was used to screen for virus inhibitory effects of a library of secondary metabolites derived from myxobacteria. Compounds with high anti-HIV activity and low toxicity were classified as hits and two of them (ratjadone A and soraphen A) were selected for further analysis. The mechanism of HIV inhibition of both compounds is described here. The results presented in this thesis show that broad-spectrum HAAs are a feasible option for antiviral treatment and that the compounds identified can be further studied for hit-to-lead compound development.
