Atroposelective Synthesis of (Hetero)biaryls: Dynamic Kinetic and Thermodynamic Control of the Axial Chirality

• Autores: Patricia Rodríguez Salamanca
• Directores de la Tesis: Valentin Hornillos Gómez-Recuero (dir. tes.), José María Lassaletta Simón (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2023
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 314
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen
  • español

    El objetivo principal de esta Tesis Doctoral ha sido el desarrollo de metodologías de catálisis asimétrica para la síntesis de (hetero)biarilos con quiralidad axial, a través de estrategias de dinamización. Estas metodologías incluyen el uso de catálisis metálica y biocatálisis a través de control cinético (DKR, por sus siglas en inglés Dynamic Kinetic Resolution) o control termodinámico (biarilos-puente). Los productos obtenidos presentan estructuras interesantes con usos potenciales como ligandos para catálisis metálica, precursores de organocatalizadores bifuncionales y moléculas con actividad biológica. En el Capítulo I, se incluyen unas consideraciones generales y se contextualiza el trabajo. Además, se ha llevado a cabo una revisión de las metodologías principales para la obtención de (hetero)biarilos con quiralidad axial a través de catálisis enantioselectiva. Estas metodologías se han dividido en dos apartados principales: control cinético (construcción del fragmento de biarilo, o uso de biarilos racémicos o proquirales como sustratos) o control termodinámico (síntesis de biarilos tipo puente, con ciclos de siete, ocho y nueve miembros). En el Capítulo II, se describe un método para la síntesis de heterobiarilos con quiralidad axial y central basado en DKR. La interacción ácido-base de Lewis entre el carbonilo del grupo aldehído y el N de la quinolina, es la responsable de la labilización del eje. En este caso, una reacción asimétrica de alilación hydrogenativa por transferencia de hidrógeno catalizada por iridio permite la generación simultánea de elementos de quiralidad central y axial, con buen control de la diastereoselectividad y excelente control de la enantioselectividad, bajo condiciones de reacción suaves. A lo largo del Capítulo III, se describe una resolución cinética dinámica (DKR) enantioselectiva mediante reducción biocatalítica de N-arilindol-2-carbaldehídos configuracionalmente lábiles. En esta estrategia, la racemización del eje estereogénico C-N tiene lugar a través de una interacción de pares de Lewis entre el NMe2 y el grupo aldehído. La DKR se lleva a cabo a través de una bioreducción atroposelectiva del grupo carbonilo, utilizando ketoreductasas comerciales (KREDs), dando lugar a los correspondientes N-arilindoles aminoalcoholes con quiralidad axial, con elevados rendimientos y purezas ópticas. Por último, en el Capítulo IV, se describe una ciclación asimétrica intramolecular reductora o borilativa catalizada por cobre, para la síntesis de dibenzo[b,d]acepinas. En esta estrategia, se sintetizaron biarilaminas cíclicas de 7 miembros con quiralidad central y axial, con un control excelente de la diastereo- y la enantioselectividad.

  • English

    The main goal of this PhD thesis has been the development of catalytic asymmetric methodologies for the synthesis of axially chiral (hetero)biaryls through dynamization strategies. These methodologies comprise the use of both metal catalysis and biocatalysis via kinetic (Dynamic Kinetic Resolution, DKR, Chapter II and III) or thermodynamic control (Chapter IV). The obtained products present interesting structures with potential use as ligands for metal catalysis, precursors for bifunctional organocatalysis, and in biological applications. In Chapter I, a summary of general considerations and contextualization of the research work developed are first reviewed. Moreover, the state-of-the-art of the main methodologies for the catalytic enantioselective synthesis of axially chiral (hetero)biaryls are also discussed. These approaches have been divided in two main sections: kinetic control (construction of the biaryl moiety, using prochiral or racemic heterobiaryls) and thermodynamic control (synthesis of seven to nine-membered bridged biaryls). In Chapter II, a method for the synthesis of axially chiral heterobiaryls presenting central and axial chirality is described. A Lewis acid-base interaction between the carbonyl group from an aldehyde and the N from the quinoline moiety, allowed for the racemization (labilization) of the stereogenic axis in the substrates. In this case, the Lewis acid character is destroyed by an iridium-catalysed asymmetric transfer hydrogenative allylation, enabling the simultaneous generation of central and axial chiral elements, with good control of the diastereoselectivity and excellent enantioselectivities. Along Chapter III, an enantioselective biocatalytic dynamic kinetic resolution (DKR) of configurationally labile N-arylindole aldehydes is reported. In this strategy, the racemization of the C-N stereogenic axis takes place through a Lewis pair interaction between the NMe2 and the aldehyde groups. The DKR proceed by an atroposelective bioreduction of the carbonyl group using commercial ketoreductases (KREDs). The corresponding axially chiral N-arylindole aminoalcohols are thus obtained with high conversions and optical purity, under very mild reaction conditions. Finally, in Chapter IV, a copper-catalyzed asymmetric intramolecular reductive and borylative cyclization for the synthesis of dibenzo[b,d]azepine derivatives is described. In this strategy, 7-membered bridged biarylamines containing both central and axial stereogenic elements were synthetized, with excellent control of diastereo-, and enantioselectivities.