Premature termination codons as a source of pathogenic proteoform diversity in PTEN, VHL and MMADHC genes: relevance of premature termination codon readthrough based therapy

• Autores: Leire Torices Cabarcos
• Directores de la Tesis: Rafael Pulido Murillo (dir. tes.), Ana Zubiaga Elorrieta (tut. tes.)
• Lectura: En la Universidad del País Vasco - Euskal Herriko Unibertsitatea ( España ) en 2023
• Idioma: inglés
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular y Biomedicina / Molecular Biology and Biomedicine por la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea
• Menciones:
  • Internacional
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Cultivo celular
    • Biología humana
      • Genética humana
    • Biología vegetal (botánica)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: ADDI
• Resumen

  • Las mutaciones sin sentido generan codones de terminación prematura (PTC) y son alteraciones genéticas frecuentes en cáncer y en enfermedad. Las proteoformas que surgen de estas variantes de PTC suelen ser menos estables y muestran una función proteica disminuida. En esta tesis doctoral, se ha estudiado in silico la distribución de PTC asociada a cáncer y la influencia del reinicio de traducción mediado por mutaciones sin sentido en genes supresores tumorales de forma global. Hemos descrito y caracterizado a nivel molecular una nueva proteoforma de PTEN derivada del reinicio de traducción a partir de la Met35 que hemos designado PTEN M35. Igualmente, hemos descubierto que la isoforma corta de VHL pVHL19 se genera a través del reinicio de traducción mediado por mutaciones sin sentido en la Met54. Además, esta tesis a demostrado que el reinicio de traducción mediado por mutaciones sin sentido tiene lugar en MMADHC en la Met62 y la Met116. Por último, para variantes de los tres genes estudiados con mutaciones PTC, se ha realizado un estudio de reconstitución de la biosíntesis de la proteína mediante readthrough (lectura a través) traduccional, utilizando principalmente el aminoglucósido geneticina (G418) como inductor. Los resultados de esta tesis indican que PTC en PTEN, VHL y MMADHC son susceptibles a reconstitución mediante readthrough, y que dicha reconstitución depende de la naturaleza del PTC, el contexto nucleotídico y la expresión basal de la proteína.