Descubrimiento y evaluación preclínica de nuevas entidades químicas bio-inspiradas con actividad antitumoral en neoplasias hematológicas
- Autores: Haidee Magdalena Aranda Tavio
- Directores de la Tesis: Leandro Francisco Fernández Pérez (dir. tes.), Borja Guerra Hernández (codir. tes.), Carlota Recio Cruz (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria ( España ) en 2022
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Carlos Diaz Chico (presid.), Ruth Stuckey (secret.), Amilcar Flores Morales (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación Aplicada a las Ciencias Sanitarias por la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria; la Universidad de León y Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro
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- Tesis en acceso abierto en: acceda
- Resumen
Las neoplasias hematológicas (NH) constituyen la segunda causa de muerte por tumores malignos en Europa. Aunque los avances terapéuticos han mejorado la calidad de vida de los pacientes, aún existen importantes limitaciones como son los altos costes económicos, la toxicidad a largo plazo o la aparición de resistencia a los tratamientos. Este es el caso del imatinib, el tratamiento de primera línea para la leucemia mieloide crónica (LMC).
El objetivo de esta tesis es el descubrimiento y evaluación preclínica de nuevas entidades de pequeño tamaño molecular con mecanismos de acción alternativos o complementarios a la terapia convencional utilizada en las NH. Para ello, se realizó un cribado de cuatro quimiotecas, basado en cambios fenotípicos en líneas celulares de NH. Así, se seleccionó la quimioteca de análogos del híbrido naftoquinona-cumarina por su interesante relación estructura-actividad. Los estudios predictivos in silico de los procesos ADME y de las interacciones moleculares (docking) permitieron la selección del híbrido naftoquinona-pirona JKST6, por las siguientes propiedades: 1) características fisicoquímicas y de biodisponibilidad favorables para su desarrollo y 2) valores de docking óptimos con BCR-ABL1 y JAK2, dos dianas moleculares implicadas en la carcinogénesis de las NH.
El compuesto JKST6 posee elevada potencia y selectividad frente a células de LMC, caracterizadas por la actividad oncogénica de BCR-ABL1 y STAT5. En este modelo, el compuesto reduce la viabilidad y la proliferación de las células leucémicas, debido en parte a la parada del ciclo celular. El JKST6 provoca dos eventos muy tempranos: un incremento en la poliubiquitinación de proteínas y una respuesta celular al daño genómico que, probablemente, contribuyen a la activación de la apoptosis por vía extrínseca e intrínseca. La base molecular que sustenta los efectos anti-LMC del JKST6 es la inhibición de la vía de señalización BCR-ABL1/STAT5/ (PIM1, c-MYC), esencial en la supervivencia de estas células. Dicho efecto anti-LMC se asocia con una reducción rápida del nivel proteico de BCR-ABL1. Desde el punto de vista clínico, cabe destacar que el JKST6 potencia la eficacia anti-LMC del imatinib, incluyendo la inhibición de STAT5. En células resistentes a imatinib, el JKST6 mantiene su eficacia antitumoral y, además, restaura la sensibilidad al imatinib en aquellas células cuyo mecanismo de resistencia principal es la sobreexpresión de BCR-ABL1.
En resumen, esta tesis demuestra que el cribado fenotípico e in silico de quimiotecas ricas en naftoquinonas representa una estrategia eficaz para identificar nuevos moduladores multiquinasa alternativos o complementarios a los inhibidores específicos de BCR-ABL1, con alto potencial para pacientes cuya resistencia al imatinib se debe a la sobreexpresión de BCR-ABL1.
