Resumen de LEAP-2, integración funcional tejido específica en el balance energético
- español
Ghrelina es una hormona orexigénica ejerce sus acciones a través del receptor GHSR1a. El descubrimiento de LEAP-2 como ligando endógeno de este receptor, mostrando efectos opuestos a ghrelina en ingesta ha abierto un nuevo campo de estudio como una posible diana terapéutica antiobesidad. En la presente tesis doctoral se intentan dilucidar las acciones de LEAP-2 en la regulación de la homeostasis energética y sus efectos antagonizando ghrelina, determinando los mecanismos fisiológicos responsables de estos efectos. Utilizando modelos preclínicos de ratón se analizó el efecto de LEAP-2 central sobre la termogénesis y metabolismo hepático en diferentes condiciones fisiopatológicas. Con el objetivo de discernir acciones centrales y acciones periféricas de LEAP-2 se realizaron experimentos in vitro con cultivos primarios de tejido adiposo y líneas celulares de hepatocitos humanos. Nuestros resultados indican que LEAP-2 es regulado por el estado nutricional de forma inversa a ghrelina, y que su administración central ejerce importantes acciones en la homeostasis energética del organismo actuando sobre la termogénesis y el metabolismo de ácidos grasos en hígado. Por otra parte, a nivel periférico actúa de manera directa sobre hígado y tejido adiposo. En conclusión, LEAP-2 se posiciona como una hormona contrarreguladora, jugando un papel fundamental en el sistema de ghrelina y podría ser considerada como una nueva diana terapéutica en el tratamiento de la obesidad, MAFLD y otras enfermedades metabólicas.
- galego
Ghrelina é unha hormona orexixénica con funcións adipoxénicas e tamén favorece a liberación de GH exercendo as súas accións a través do receptor secretagogo da hormona de crecemento (GHSR1a). O descubrimento de LEAP-2 como ligando endóxeno do receptor da ghrelina, mostrando efectos opostos á ghrelina en canto á ingesta, abriu un novo campo de estudo, fomentando a investigación sobre o seu potencial como posible diana terapéutica contra a obesidade.
Nesta tese de doutoramento tentamos dilucidar as accións do LEAP-2 na regulación da homeostase enerxética e os seus efectos antagonizando a ghrelina, determinando os mecanismos fisiolóxicos responsables destes efectos. Mediante modelos preclínicos de rato analizouse o efecto do seu tratamento central sobre a termoxénese e o metabolismo hepático en diferentes condicións como dietas que inducen a obesidade e resistencia á ghrelina e durante o envellecemento. Para discernir as accións centrais e periféricas de LEAP-2, realizáronse experimentos in vitro con cultivos primarios de tecido adiposo e liñas celulares de hepatocitos humanos.
Os nosos resultados indican que o LEAP-2 está regulado polo estado nutricional inversamente ao da ghrelina, e que a súa administración central exerce importantes accións sobre a homeostase enerxética do organismo, actuando sobre a termoxénese e o metabolismo dos ácidos graxos no fígado. Por outra banda, a nivel periférico actúa de forma directa sobre o fígado e o tecido adiposo, segundo confirman os experimentos realizados con liñas celulares.
En conclusión, LEAP-2 sitúase como unha hormona contrarreguladora, xogando un papel fundamental no sistema de ghrelina e podería considerarse como unha nova diana terapéutica no tratamento da obesidade, MAFLD e outras enfermidades metabólicas
- English
Ghrelin is an orexigenic hormone with adipogenic functions and favors the release of GH by exerting its actions through the growth hormone secretagogue receptor (GHSR1a). The discovery of LEAP-2 as an endogenous ligand of the ghrelin receptor, showing opposite effects to ghrelin in terms of intake, has opened a new field of study, fostering research on its potential as a possible anti-obesity therapeutic target.
In this doctoral thesis we try to elucidate the actions of LEAP-2 in the regulation of energy homeostasis and its effects by antagonizing ghrelin, determining the physiological mechanisms responsible for these effects. Using preclinical mouse models, we analyzed the effect of its central treatment on thermogenesis and hepatic metabolism in different conditions such as diets that induce obesity and resistance to ghrelin and during aging. In order to discern central and peripheral actions of LEAP-2, in vitro experiments were performed with primary cultures of adipose tissue and human hepatocyte cell lines.
Our results indicate that LEAP-2 is regulated by nutritional status inversely to ghrelin, and that its central administration exerts important actions on the energy homeostasis of the organism, acting over thermogenesis and fatty acid metabolism in the liver. On the other hand, it also acts peripherally and directly on the liver and adipose tissue, as confirmed by experiments carried out with cells.
In conclusion, LEAP-2 is positioned as a counterregulatory hormone, playing a fundamental role in the ghrelin system and could be considered as a new therapeutic target in the treatment of obesity, MAFLD and other metabolic diseases.
