Resumen de Plasticidad de la respuesta de macrófagos a factores de activación: Plasticity of macrophage responses to activating factors
- español
El concepto de ¿inmunidad innata entrenada¿ se originó a partir de observaciones en individuos vacunados con el Bacilo de Calmette-Guérin en los que se detectó protección frente a patógenos no relacionados. Este fenómeno ha sido estudiado in vitro en células mononucleares fagocíticas expuestas principalmente a patrones moleculares asociados a patógenos, siguiendo un régimen de primer estímulo, un periodo de descanso, y un segundo estímulo diferente al inicial. Basándose en la diferente producción inflamatoria, la memoria de la inmunidad innata ha sido dividida en ¿entrenamiento¿ y ¿tolerancia¿, dictando la dicotomía la diferente respuesta secundaria producida (incrementada o reducida). Estudios adicionales han mostrado que la modulación a largo plazo en la respuesta de monocitos y macrófagos tras un primer contacto con un elemento patógeno está sujeta a una compleja reprogramación en estas células, incluyendo programas epigenéticos y metabólicos. Sin embargo, la memoria innata solo ha sido estudiada empleando como estímulos componentes bacterianos o bacterias inactivadas por calor, ya que el principal objetivo hasta la fecha ha sido potenciar la inmunidad en un contexto vacunal. Por el contrario, nada se ha descrito acerca de las implicaciones funcionales de este fenotipo de memoria en una infección crónica, donde monocitos y macrófagos están continuamente expuestos a agentes patógenos. Además, sigue sin conocerse el papel desempeñado por la memoria de la inmunidad innata en el mantenimiento de la homeostasis intestinal, donde monocitos y macrófagos se encuentran constantemente expuestos a una miríada de diferentes microorganismos. En esta tesis, se ha buscado caracterizar el fenotipo de memoria de monocitos y macrófagos inducido por el patógeno persistente Borrelia burgdorferi, así como el inducido por Lactiplantibacillus plantarum, un microorganismo beneficial que habita en el intestino humano. Inicialmente se comparó la producción de citoquinas de células fagocíticas estimuladas de forma aguda y células previamente expuestas a la bacteria antes del segundo estímulo. Con ambos modelos bacterianos, la exposición previa con los microorganismos derivó en una producción inflamatoria significativamente menor en un encuentro posterior con la bacteria. Además, los macrófagos expuestos a B. burgdorferi mostraron una mayor capacidad de unir e internalizar esta bacteria en subsecuentes estímulos, mientras que en el caso de L. plantarum se identificó una mayor supervivencia intracelular de esta bacteria en las células fagocíticas memoria. La caracterización de las firmas transcripcionales de células fagocíticas agudas y memoria permitió identificar IRF4 como un regulador clave de la producción inflamatoria de macrófagos memoria frente a B. burgdorferi. También se desvelaron los programas metabólicos específicos asociados a estas respuestas diferenciales, además de procesos metabólicos clave que gobiernan el estatus funcional de las células memoria. De hecho, la reducción de la capacidad oxidativa en los macrófagos memoria frente a L. plantarum, reflejada a su vez en una menor producción de especies reactivas del oxígeno, podría explicar la mayor supervivencia intracelular bacteriana detectada. Por su parte, el aumento de la actividad glucolítica en los macrófagos memoria frente a B. burgdorferi podría proveer la energía necesaria para el aumento de la capacidad funcional identificado en estas células. Cabe destacar que la inhibición de la glucólisis tanto in vitro como in vivo, durante la infección cardiaca en un modelo de ratón, produjo una reversión del fenotipo de memoria inducido por IRF4 al mismo tiempo que redujo la capacidad inflamatoria derivada de los macrófagos memoria. Adicionalmente, el tratamiento con el inhibidor también produjo un aumento en la eliminación de bacterias en el corazón, al mismo tiempo que revirtió la profunda depresión energética del tejido cardiaco asociada a la infección con B. burgdorferi.
- English
Immunology became a discipline more than 100 years ago arising from the unmatched contributions of Elie Metchnikoff and Paul Ehrlich, who described phagocytosis processes by macrophages and “microphages”, as well as the sidechain theory of antibody formation and the mechanisms through which antibodies neutralize toxins and induce bacterial lysis (respectively). Currently, innate, and adaptive responses are known to be complementary systems interacting to provide a robust immunity. However, accumulating evidence throughout the years has shed light into the real complexity beyond the interplay of both immunity branches. Indeed, the differences between the roles canonically attributed to each system and the cellular compartments involved have been continuously challenged. One example is the emergence of the “innate immune memory” concept from findings in Bacille Calmette-Guérin-vaccinated individuals in which a level of protection against disparate pathogens was identified. This phenomenon has been studied in vitro in mononuclear phagocytes exposed primarily to a single pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) in a regimen of a first stimulus, a period of resting, and a different secondary stimulus. Based on the differential inflammatory output, innate immune memory has been divided into innate immune training and tolerance, the difference being the nature of the secondary response (heightened versus reduced)...
