Papel de los factores osteogénicos en el desarrollo de la rigidez arterial asociado a la enfermedad renal

• Autores: Francisco Javier Manzano Lista
• Directores de la Tesis: Miguel Angel Rubio Herrera (dir. tes.), María Soledad Fernández Alfonso (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Olga Palomino Ruíz-Poveda (presid.), José Manuel Martínez Sesmero (secret.), Elena Vega Martin (voc.), Gema Ruiz Hurtado (voc.), Concepción Fernández García Prieto (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid y la Universidad de Alcalá
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Nefrología
    • Farmacología
      • Evaluación de medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    La enfermedad renal crónica (ERC) es con una elevada morbimortalidad. Esto se debe, entre otras causas, a la falta de marcadores de diagnóstico precoz en la identificación y evaluación de la disfunción renal incipiente. Una complicación vascular importante de la ERC es el aumento de la rigidez arterial, que conduce a diversas complicaciones cardiovasculares (CV). Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) son factores de crecimiento de la superfamilia TGF-b que intervienen en una gran variedad de procesos, incluida la formación de hueso. La BMP-2 es un factor procalcificante y BMP-7 modula la nefrogénesis y, también, se asocia con efectos antinflamatorios en las primeras fases de la ERC. Los antagonistas del receptor mineralcorticoide (ARM), como la eplerenona, ha mostrado efectos renoprotectores ya que disminuye la proteinuria y la presión arterial (PA), aunque aumenta el riesgo de hiperpotasemia. El desarrollo de finerenona (FIN), un antagonista no esteroideo del RM más potente y selectivo y con un mejor perfil de seguridad, representa una estrategia terapéutica prometedora en el tratamiento de la ERC. Nuestro grupo ha demostrado su eficacia en la reversión del daño vascular en la rata MWF, un modelo genético de ERC.

    La hipótesis de esta Tesis Doctoral es que, en la ERC y agravada por la diabetes (DM), se produce un daño CV y renal asociado a un desequilibrio entre BMP-2 y BMP-7 y que estas alteraciones se previenen con un tratamiento con ARM. Los objetivos planteados son: 1) caracterizar los niveles de BMP-2 y BMP-7 en una muestra de pacientes con ERC en diferentes estadíos de gravedad, 2) caracterizar los niveles de BMP-2 y BMP-7 en la rata MWF, con y sin DM, su posible asociación con el daño renal y CV y su relación con la expresión de factores adipogénicos, osteogénicos e inflamatorios en el tejido adiposo y, 3) evaluar el efecto dos ARM sobre dichas alteraciones.

    Los resultados revelaron que los pacientes en el estadio III de ERC tenían un nivel plasmático mayor de BMP-2 que la población general, mientras que el valor de BMP-7 fue menor ya desde el estadio I. El aumento de BMP-2 fue mayor en los pacientes con HTA o con deficiencia en 25-OH colecalciferol. El tratamiento con estatinas aumentó el nivel de BMP-7. Este desequilibrio, se confirmó en la rata MWF que mostró valores más elevados de BMP-2 en plasma, riñón y tejidos adiposos perivasculares (TAPV), mientras que el nivel de BMP-7 fue inferior en comparación con un grupo control. La inducción de DM en las ratas MWF aumentó la expresión de marcadores de daño renal, como Kim-1 y Ngal, incrementó el grosor de la pared del ventrículo izquierdo (VI) y disminuyó la expresión renal de BMP-7. En el TAPV, la DM aumentó la expresión de factores osteogénicos, inflamatorios y fibróticos. El tratamiento del modelo MWF diabético con ARM revirtió el aumento de los marcadores de daño renal producido por la DM, el incremento en el grosor de la pared del VI, disminuyó la rigidez vascular, la PA y la expresión de factores osteogénicos e inflamatorios en el TAPV.

    En conclusión, tanto en pacientes con ERC, como en el modelo MWF existe una elevación de los niveles en BMP-2 y una disminución en BMP-7, tendencia que se mantiene, aunque no se agrava, en el modelo diabético.

    Aunque el tratamiento con ARM no modifica marcadores clásicos de disfunción renal, sí reducen los marcadores tempranos de daño tubular Kim-1 y Ngal. Además, los ARM muestran un beneficio al reducir la fibrosis y la inflamación del tejido adiposo provocadas por la DM, a pesar de no modificar marcadores clásicos de la DM, como las glucemias o la resistencia insulínica. Sugerimos que BMP-2 podría resultar un marcador precoz en la detección de alteraciones vasculares provocadas en la ERC, mientras que BMP-7 podría tener un papel más sensible en la función renal. Los ARM podrían ser una estrategia prometedora en la terapia de la ERC, mostrando efectos beneficios, a nivel renal, CV y en el perfil de expresión del TAPV.

  • English

    Chronic kidney disease (CKD) is a progressive pathology with a high morbimortality and will soon become the fifth leading cause of death worldwide. This is due, among other causes, to the lack of early diagnostic markers that allow the identification and evaluation of incipient renal dysfunction, as well as early clinical intervention. As a result, the diagnosis of CKD occurs too late, when there is already an established renal damage that is difficult to reverse. This leads to significant cardiovascular (CV) mortality, a problem that is aggravated in diabetic patients. An important and often overlooked vascular complication of CKD is increased arterial stiffness, leading to various CV complications. Bone morphogenetic proteins (BMPs) are growth factors belonging to the TGF-β superfamily that are involved in a wide variety of processes, including bone formation...