Spatial and temporal features of neutrophils in homeostasis from the perspective of computational biology

• Autores: Andrea Rubio Ponce
• Directores de la Tesis: Andrés Hidalgo Alonso (dir. tes.), Fátima Sánchez Cabo (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2022
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 219
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Angeles Moro Sánchez (presid.), Enrique Carrillo de Santa Pau (secret.), Manuel José Gómez Rodríguez (voc.), Renato Ostuni (voc.), Jordi García-Ojalvo (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Los neutrófilos son células mieloides que se originan en la médula ósea y entran en la circulación para patrullar en busca de agentes infecciosos. Una parte importante del sistema inmunitario inespecífico depende de la infiltración de los neutrófilos en los tejidos afectados, y la creencia establecida es que se mantienen fuera de los órganos sanos para evitar el riesgo de exponer éstos a su contenido citotóxico. En los artículos presentados en esta tesis, demostramos que los neutrófilos pueden encontrarse en casi todos los tejidos en homeostasis.

    Asimismo, presentamos pruebas de que sufren un cambio en la accesibilidad del ADN, la expresión del ARN y el contenido proteico al producirse esta infiltración. Utilizando anotación funcional, predecimos distintos papeles dependiendo del tejido. Mientras que en los órganos hematopoyéticos las firmas transcriptómicas de los neutrófilos se alinean con funciones canónicas como la respuesta inmune y la migración, en otros tejidos como la piel encontramos funciones no canónicas, por ejemplo crecimiento del tejido epitelial y conectivo o funciones pro-angiogénicas en el intestino y el pulmón.

    Esta función pro-angiogénica predicha computacionalmente se confirmó efectivamente en el pulmón.

    Por último, describimos que la infiltración en los tejidos responde a dinámicas circadianas, y que una vez se ha producido, los neutrófilos experimentan cambios transcripcionales dependiendo de la hora del día. Los análisis de los ritmos circadianos en mamíferos se ven a menudo obstaculizados por la dificultad inherente de realizar un muestreo exhaustivo (por ejemplo, cada hora durante al menos 48h). Por esta razón, hemos implementado CircaN como un paquete de R, que presenta un funcionamiento óptimo en la mayoría de escenarios. Para ofrecer un análisis lo más exhaustivo posible, proporcionamos también una opción de análisis completo, en la que ejecutamos CircaN y los dos algoritmos más utilizados en el campo y que ofrece resultados integrados. También mostramos prueba de concepto de que el uso de un enfoque combinado ofrece la mejor relación entre verdaderos y falsos positivos en la mayoría de los casos.