Resumen de Caracterización del efecto de ibrutinib en la expresión y funcionalidad del receptor CCR7 en leucemia linfocítica crónica y en la actividad antitumoral de CAP-100, el primer anticuerpo terapéutico contra CCR7
El tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) está dominado en la actualidad por el uso de ibrutinib, el primer inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi). Sin embargo, el número de pacientes que recaen o no responden a ibrutinib es cada vez mayor y se hacen necesarias dianas y estrategias terapéuticas alternativas. CAP-100 es un anticuerpo terapéutico nuevo dirigido contra el receptor de quimiocinas homeostático CCR7, que se encuentra sobreexpresado en las células leucémicas de LLC-B, dirigiéndolas a ganglio linfático (GL) y participando de manera fundamental en la biología de la enfermedad. Estudios previos realizados en un número limitado de muestras sugerían que ibrutinib inducía la pérdida de expresión de CCR7 en la superficie de las células de LLC-B, sin profundizar en aspectos funcionales. Dado que CAP-100 será evaluado en ensayos clínicos en pacientes habrán recibido ibrutinib como terapia previa, como primer objetivo quisimos investigar en una cohorte mucho mayor el impacto del inhibidor en la expresión y funcionalidad de CCR7, así como en la actividad terapéutica de CAP-100. Por otro lado, aunque es sabido que ibrutinib induce linfocitosis T en pacientes de LLC, los mecanismos subyacentes han sido sólo parcialmente descritos a nivel de la salida de linfocitos T (LT) de órganos linfoides secundarios (OLS) a sangre periférica (SP). Dado que la linfocitosis puede ser debida también a un efecto en la entrada desde SP a GL, como segundo objetivo nos propusimos estudiar el impacto de ibrutinib en la homeostasis de los LT mediada por CCR7. Nuestros datos confirman que ibrutinib promueve una moderada disminución de la expresión de CCR7 en la superficie de las células de LLC-B, aunque no tiene aparentemente un efecto en la migración quimiotáctica mediada por CCR7. Además, las células de LLC-B mantienen niveles de expresión de CCR7 apropiados para la terapia con CAP-100, que demostró una completa inhibición de la migración inducida por CCR7 y una potente citotoxicidad, tanto en pacientes en tratamiento con ibrutinib como en aquellos que han discontinuado el tratamiento. Por otro lado, ibrutinib no modula la expresión de CCR7 en LT ni afecta a la quimiotaxis guiada por el receptor, la migración intersticial o la entrada a GL, descartando así que la linfocitosis T sea ocasionada por un efecto en el eje CCR7 y/o una entrada alterada a GL. En resumen, nuestros resultados descartan el eje CCR7 como diana relevante en el efecto terapéutico de ibrutinib y validan CAP-100 como alternativa para pacientes en tratamiento actual o previo con ibrutinib. Así mismo, confirman que CAP-100 e ibrutinib tienen mecanismos de acción complementarios, no solapantes, que apoyan una terapia combinada donde CAP-100 prevendría el acceso de las células de LLC-B a los nichos de los GL.
