Novel pathways in catalytic functionalization of alkynes by merging organometallic and energy transfer catalysis
- Autores: Javier Corpas Pardo
- Directores de la Tesis: Ramón Gómez Arrayás (dir. tes.), Pablo Mauleón Pérez (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2022
- Idioma: español
- Número de páginas: 816
- Títulos paralelos:
- Nuevas estrategias de funcionalización de alquinos combinando catálisis organometálica y catálisis de transferencia de energía
- Tribunal Calificador de la Tesis: María Teresa Quiros López (presid.), María Ribagorda Lobera (secret.), Alma Rosa López Álvarez (voc.), José Manuel González Díaz (voc.), Clement Mazet (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Orgánica por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
Dada la especial relevancia de los alquenos, el desarrollo de nuevas metodologías para la preparación de olefinas multisustituidas de manera regio- y estereoselectiva es una de las áreas de mayor impacto en síntesis orgánica. Esta posición privilegiada se debe no solo a la importancia de las olefinas como elementos estructurales privilegiados en moléculas de interés, sino especialmente por su excepcional reactividad y su uso como precursores sintéticos hacia moléculas de complejidad media-alta.
En las últimas décadas se han desarrollado numerosos métodos para la preparación estereoselectiva de olefinas. En este contexto, una de las estrategias más directas se basa en el empleo de alquinos como precursores de la olefina mediante reacciones de hidro- y difuncionalización catalizadas por metales de transición, siendo el mayor desafío sintético el control de la regio- y la estereoselectividad durante la etapa de inserción en el triple enlace de la especie organometálica catalíticamente activa. Actualmente la mayor parte de métodos que han abordado este tipo de aproximaciones sintéticas están limitados al empleo de alquinos con una alta diferenciación estérica o electrónica en el triple enlace con el objetivo de conseguir un buen regiocontrol. Así mismo, debido a la naturaleza estereoelectrónica de la etapa de inserción al triple enlace, que ocurre a través de una inserción sin al alquino, la mayor parte de métodos descritos hasta la fecha conducen al producto con estereoquímica sin, mientras que la obtención de productos con la esteroquímica opuesta constituye un importante desafío sintético en catálisis. En consecuencia, el desarrollo de métodos que permitan superar estas dos limitaciones es altamente interesante para expandir la utilidad sintética de estos procesos y poder explorar nuevos espacios químicos.
Por otro lado, el empleo de luz como estrategia de activación en catálisis se ha establecido como una herramienta sintética eficaz para la funcionalización de moléculas orgánicas mediante el empleo de fotocatalizadores que absorben luz en la región del visible. En este ámbito, existen dos mecanismos principales en fotocatálisis basados en procesos de transferencia electrónica o energética. En particular, los procesos de transferencia energética permiten explorar la reactividad de moléculas orgánicas en el estado excitado mediante el uso de cantidades catalíticas de un fotosensibilizador que es capaz de absorber luz visible. Este proceso permite evitar el empleo de métodos de irradiación con luz ultravioleta, generalmente necesaria desde un punto de vista práctico ya que la mayor parte de moléculas orgánicas absorben en este rango, lo cual supone el empleo de condiciones más enérgicas y en ocasiones poco selectivas y eficientes. Así, uno de los procesos más estudiados es la fotoisomerización de dobles enlaces C—C mediante el empleo de fotosensibilizadores en cantidad catalítica para acceder a productos contra-termodinámicos (aquellos que van en contra del producto termodinámico) con elevadas selectividades y rendimientos.
Teniendo en cuenta estos aspectos generales, en esta Tesis Doctoral nos hemos planteado el objetivo de diseñar métodos de funcionalización de alquinos internos empleando catálisis organometálica como etapa clave para creación de nuevos enlaces C—C o C—heteroátomo. Adicionalmente, se ha llevado a cabo el acoplamiento de la reacción de adición al alquino con una segunda etapa de transferencia energética para modular la configuración final del alqueno. y dar acceso a productos formales de adición anti en reacciones de funcionalización de alquinos.
Una de las reacciones tradicionalmente más estudiadas en este contexto es la hidroarilación de alquinos internos catalizada por metales de transición. Una de las mayores limitaciones de los métodos existentes es la escasa flexibilidad para acceder a productos de adición anti de manera directa en alquinos internos sin una potente diferenciación electrónica. En este sentido, en el capítulo 2 se describe la combinación en tándem de la reacción de adición de ácidos arilborónicos a alquinos catalizada por Pd con una segunda etapa de fotoisomerización E-Z conducente a los productos formales de hidroarilación anti. El método desarrollado ha permitido la introducción de diferentes restos aromáticos independientemente de su naturaleza electrónica con elevados rendimientos y estereoselectividades excepcionalmente altas (típicamente >98:2). Adicionalmente, estudios mecanísticos sugieren la participación de especies de aril-Pd(II) como intermedios activos en la reacción, en contraposición con los intermedios de tipo hidruro de paladio(II) descritos hasta el momento en la bibliografía.
En el capítulo 3 se ha abordado la reacción de hidroarilación estereodivergente de alquinos internos con sustitución dialquílica no simétrica catalizada por Pd. En esta reacción, el empleo del grupo director 2-piridil sulfonilo (SO2Py) ha resultado crucial para controlar la regioselectividad del proceso hacia el producto de adición β. Adicionalmente, la aplicación de la estrategia de arilación/isomerización en tándem ha permitido el acceso a los dos posibles estereoisómeros a voluntad.
Aparte de la reacción de hidroarilación, hemos explorado otros procesos de funcionalización de alquinos mediante modulación de la geometría de los productos finales empleando catálisis por transferencia de energía. En particular, en el capítulo 4 se describe la reacción de hidroboración sin de alquinos internos catalizada por cobre, seguida de la fotoisomerización del alquenil boronato trisustituido en presencia de luz azul. La clave del método consiste en el empleo de dos ligandos diferentes de tipo fosfina que permiten modular la reactividad del complejo de cobre.
En el capítulo 5 hemos abordado la reacción de carboboración de alquinos internos deficientes en electrones, los cuales no han sido estudiados hasta la fecha en este tipo de reacción dada la baja reactividad del intermedio de alquenil-cobre(I) frente a electrófilos convencionales. En este caso, los correspondientes ésteres alquenilborónicos tetrasustituidos con configuración sin se han obtenido mediante una estrategia de catálisis cooperativa Cu/Pd. Adicionalmente, los procesos de fotoisomerización de estos ésteres alquenil borónicos han sido explorados, dando lugar a un método que permite el acceso estereodivergente a olefinas tetrasustituidas portadoras de un enlace C(sp2)—B fácilmente funcionalizable.
Finalmente, fuera del contexto general de la presente Tesis Doctoral, en los anexos 1 y 2 se describen otras reacciones estudiadas, concretamente la acetoxilación de alquinos internos no simétricos catalizada por Pd (anexo 1), así como un nuevo método de deuteración de enlaces C(sp2)—H mediante catálisis de hierro (anexo 2).
