Resumen de Síntesis y evaluación de ligandos tau-selectivos basados en estructuras de oxindol como potenciales agentes de imagen PET para diagnóstico in vivo de la Enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías
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Actualmente, el diagnóstico la Enfermedad de Alzheimer (EA), una de las principales tauopatías, sólo puede confirmarse de forma certera a través de un análisis histopatológico post mortem, siendo necesarias técnicas no invasivas que sean efectivas para el diagnóstico precoz de la EA in vivo. La Tomografía por Emisión de Positrones (PET) es una potente técnica que puede ser empleada como herramienta en el diagnóstico de imagen estructural, debido a su carácter no invasivo, su alta resolución espacial y su elevada sensibilidad, lo que ha permitido obtener la información deseada sobre la EA y otras tauopatías.
La EA presenta dos biomarcadores principales: la proteina tau y el péptido amiloide (Aß). La proteina tau es la principal Proteína Asociada a Microtúbulos (MAP) siendo responsable de la estabilización axonal y del adecuado transporte neuronal. En su forma aberrante, sufre un proceso de hiperfosforilación que conduce a su agregación tóxica en dos tipos principales de estructuras intraneuronales, los PHFs (Paired Helicoidal Filaments) y los NFTs (Neurofibrillary Tangles), lo que implica pérdida de su actividad biológica y en consecuencia, el deterioro cognitivo observado. El péptido amiloide, también sufre procesos de agregación tóxica, que en su caso conducen a la formación de las Placas Seniles (SPs) extracelulares, presentes en los pacientes de EA y que desencadenan procesos de respuesta inflamatoria local.
La proteina tau presenta una estrecha relación entre la densidad y localización de sus agregados tóxicos con el avance del deterioro cognitivo, fenómeno que no se ha observado para el Aß y sus agregados. Esta característica podría permitir el potencial diagnóstico precoz, a través de la identificación de las áreas cerebrales dañadas y la comprensión de las causas.
Así, el propósito final de este trabajo es la identificación, preparación y evaluación de ligandos tau-selectivos, aplicado al potencial desarrollo de agentes de imagen PET para el diagnóstico precoz in vivo de la EA.
Para alcanzar este objetivo, se realizaron evaluaciones in vitro de la afinidad y naturaleza de la interacción entre los ligandos y las proteinas diana (tau y Aß) mediante dos técnicas complementarias ente sí de alta sensibilidad, el Desplazamiento de Tioflavina y la Resonancia de Plasmón Superficial (SPR).
En el Capítulo 1, tras un cribado de las estructuras presenten en la Quimioteca del grupo, se identificó una estructura Hit basada en el esqueleto de oxindol, con una sustitución específica no descrita previamente como ligando selectivo de tau, y que podía considerarse como un candidato adecuado para un mayor desarrollo.
Basado en este resultado preliminar, en el Capítulo 2, se diseñaron y evaluaron estructuras derivadas de oxindol siguiendo tres criterios principales: sus características estructurales, su afinidad y comportamiento selectivo por tau frente a amiloide, y su perfil farmacocinético y la permeabilidad a la Barrera Hematoencefálica (BHE), en un proceso hit-to-lead.
Tras este proceso se pudo identificar una estructura derivada de oxindol (89), con un comportamiento tau-selectivo, baja toxicidad in vitro, y un adecuado perfil farmacocinético capaz de atravesar la BHE a nivel in silico (Capítulo 3).
Esta estructura heterocíclica permitió el diseño, síntesis y evaluación de estructuras derivadas de fluoroalquiloxindol, análogas a los potenciales agentes de imagen PET para diagnóstico in vivo de tauopatías y Enfermedad de Alzheimer (Capítulo 4). Así, se identificó la estructura 135 con un comportamiento selectivo por la proteína tau, perfil farmacocinético adecuado y permeabilidad in silico por la BHE.
En base a estos resultados, la estructura derivada de fluoroalquiloxindol 135 puede ser considerada como un valioso candidato para un mayor desarrollo de potenciales agentes de imagen PET para diagnóstico in vivo de la EA y otras tauopatías.
- English
Alzheimer ’s disease (AD) belongs to the pathology group named Taupathies. Currently, more than 24 million people suffer from Alzheimer disease and other dementias. This represents a serious health problem, especially if we take into account that the diagnosis of AD can only be confirmed by a postmortem histological analysis. So we need more effective and non-invasive techniques for early diagnosis.AD presents two biomarkers: tau protein and amyloid β peptide. Tau protein is the main microtubule-associated protein, responsible for axonal stabilization, which allows the proper neuronal transport. In its aberrant form, tau undergo a process of hyperphosphorilation that leads to an abnormal aggregation, forming Paired Helicoidal Filaments (PHFs) and Neurofibrillary Tangles (NFTs) in the intraneuronal medium. This process drives to the loss of the biological activity of tau and as a consequence, the cognitive decline. In addition, the other biomarker in Alzheimer's disease, the β-amyloid peptide aggregates as an extracellular deposit, forming senile plaques (SPs), which can trigger a local inflammatory response...
