En busca de nuevas proteínas interactoras del receptor CB1 cannabinoide - Searching for new cannabinoid CB1 receptor-interacting proteins

• Autores: Carlos Costas Insúa
• Directores de la Tesis: José Ignacio Rodríguez Crespo (dir. tes.), Manuel Guzmán Pastor (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Javier Fernández Ruiz (presid.), Sonia Castillo Lluva (secret.), Andrés Ozaita Mintegui (voc.), Gertrudis Perea Parrilla (voc.), Beat Lutz (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Fisiología humana
      • Neurofisiología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Extractos de la planta Cannabis sativa se han utilizado durante milenios con fines medicinales, religiosos o recreativos, entre otros. El principal componente psicoactivo de la planta, el ¿9-tetrahidrocannabinol (THC), ejerce sus acciones mayoritariamente por la activación del receptor CB1 (CB1R), un receptor acoplado a proteínas G (GPCR) muy abundante en el sistema nervioso central (SNC). En los últimos años, se ha estudiado intensamente el potencial terapéutico del THC y otros compuestos de la planta, lo que ha llevado a la regulación del uso del cannabis para fines medicinales, y también recreativos, en numerosos países. Sin embargo, uno de los principales impedimentos al uso de estos compuestos es la aparición de efectos secundarios no deseados. Hoy en día, todavía no se conocen en detalle los mecanismos moleculares que subyacen a la activación de CB1R, a partir de los cuales emergen estos efectos beneficiosos y perjudiciales. La señalización de este GPCR es enormemente pleiotrópica, y depende tanto del tipo celular y del estado fisiopatológico del tejido u organismo dónde se encuentra el receptor, como de la naturaleza química del ligando activante. En esta tesis doctoral hemos propuesto como hipótesis que proteínas intracelulares, a través de su unión física al receptor, constituyen un factor molecular que contribuye a modular de manera precisa la señalización del receptor en diferentes tipos celulares. Utilizando técnicas de interacción proteína-proteína a gran escala se han identificado dos nuevas proteínas, la chaperona molecular BiP, y la ubiquitina E3 ligasa Cereblon (CRBN), que se asocian al receptor CB1R, concretamente a su extremo carboxilo-terminal, y modulan su acción. Estudios mecanísticos han demostrado que la proteína BiP, a través de la inhibición selectiva de la activación de las rutas PI3K/Akt/mTORC1 y ERK mediada por CB1R en neuronas inhibidoras, contribuye a modular la ansiogénesis que provocan agonistas del receptor, como el THC. Por otro lado, la proteína CRBN atenúa selectivamente la vía canónica del receptor CB1 (Gi/AC/cAMP). Este efecto, sumado a que mutaciones en CRBN proteína causan una forma de retraso mental no sindrómico de herencia autosómica recesiva en humanos (ARNSMR), permiten hipotetizar una sobre-activación de CB1R en la enfermedad. En conjunto, esta tesis doctoral profundiza en los eventos moleculares que subyacen, y controlan, la acción del receptor CB1.

  • English

    Extracts from the plant Cannabis sativa have been used for millennia for medicinal, religious or recreative purposes, among others. The plant’s main psychoactive component, Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), exerts its actions through the activation of the CB1 receptor (CB1R), a G-protein coupled receptor very abundant in the central nervous system (CNS). The therapeutic potential of THC, and other plant molecules, has been extensively studied in the last years, which has led to the regulation of medicinal and recreational cannabis in numerous countries, as well as the generation of drugs based on cannabinoids to treat various pathologies, such as spasticity associated to multiple sclerosis, childhood refractory epilepsy, neuropathic pain, or as antiemetic and appetite modulator in AIDS and chemotherapy-treated cancer patients. However, one of the major setbacks that withdraw the use of these compounds is the onset of side-effects. Nowadays, the molecular mechanisms underlying CB1R that give rise to beneficial and deleterious effects have not been elucidated in detail. CB1R-induced signal transduction is highly pleiotropic and relies on both the cell type and physiopathological state of the tissue or organism where CB1R molecules are located, as well as the chemical nature of the activating ligand...