Restauración de la función mitocondrial en la población progenitora TCF-1+ CD8+ VHB específica como estrategia para alcanzar la cura funcional en la hepatitis crónica VHB eAg(-)
- Autores: Julia Peña Asensio
- Directores de la Tesis: Juan Ramón Larrubia Marfil (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2022
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Agustín Albillos Martínez (presid.), Sofía Pérez del Pulgar Gallart (secret.), Javier García-Samaniego Rey (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Señalización Celular por la Universidad de Alcalá
- Materias:
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- Resumen
Antecedentes: El restablecimiento de la respuesta de las células CD8+ específicas del virus de la hepatitis B (VHB) durante el tratamiento con análogos de nucleós(t)idos(NUC) podría conducir al control viral tras retirada del tratamiento en la hepatitis crónica B e antígeno (-)(HCBeAg(-)). En los casos con mayor nivel de agotamiento, la restauración de la disfunción mitocondrial de las células progenitoras CD8+ VHB-específicas con IL-15 podría restablecer la funcionalidad de la progenie proliferativa (PP).
Métodos: Realizamos un modelo de regresión logística (MRL) para predecir la probabilidad (P) de desarrollar una respuesta funcional (células CD8+ VHB-específicas capaces de secretar citoquinas tipo I tras el encuentro antigénico), basándonos en variables clínicas y virológicas. Interrumpimos el tratamiento y evaluamos si el modelo predecía la cura funcional. En la subpoblación de células progenitoras activadas (PA) caracterizadas por TCF-1+FSCalto, se analizó el perfil metabólico, el fenotipo de memoria y la activación de mTORC1 y las capacidades efectoras de la PP. Se evaluó el papel de la IL-15+/-anti-PD-L1 en la remodelación del perfil mitocondrial y la mejora de la función efectora.
Resultados: El MRL se correlaciona positivamente con la duración del tratamiento y negativamente con el inicio del mismo después de los 40 años de edad y con la edad ajustada por el nivel de HBsAg. Se observó una correlación positiva entre la P del MRL y la proliferación, el nº de epítopos con respuesta funcional y la secreción de citoquinas tipo I. Tras suspensión del tratamiento, la pérdida de HBsAg, el descenso de HBsAg > 50% y el control del VHB fueron más frecuentes en el grupo con P del MRL > 90%. La población de células PA expresa un fenotipo similar al de memoria (PD-1+/CD127+) y da lugar a la PP. En comparación con IL-2, IL-15 activa mTORC1 de manera moderada y sostenida en las células PA, lo que da lugar a un perfil metabólico menos glicolítico que se correlaciona con un aumento la PP y la mejora de sus capacidades efectoras. En los casos con baja P de según el MRL, la IL-15 más anti-PD-L1 restablecieron su reactividad.
Conclusiones: La alta P de detectar respuesta en el momento de la retirada del tratamiento se asocia con el control del VHB y la pérdida del HBsAg. En los casos en los que esto no es posible, la IL-15 induce una activación intermedia y sostenida de mTORC1 en las células CD8+ VHB-específicas que se traduce en un perfil mitocondrial catabólico de las células PA y una mayor capacidad efectora de la PP. El efecto sinérgico de IL-15 más anti-PD-L1 restaura la reactividad de las células CD8+ VHB-específicas en la HCBeAg(-) con una baja probabilidad de lograr una respuesta funcional durante el tratamiento.
