Resumen de Diseño y síntesis de nuevos agentes quimioterápicos: receptores acoplados a proteína G (NK1 y CB2) y factores de transcripción (Nrf2 y STAT3) como dianas terapéuticas
El cáncer es una enfermedad de gran impacto sanitario, económico y social en la población, para la que aún no se dispone de un tratamiento eficaz. Por ello, en la presente tesis doctoral nos hemos propuesto el desarrollo de nuevos agentes anticancerosos dirigidos hacia dianas específicas. Más concretamente, hemos diseñado y sintetizado tres familias de compuestos mediante la aproximación del diseño de fármacos basado en el ligando. Para ello, seleccionamos los siguientes ligandos prototipo: i) sulforafano, un compuesto fitoquímico presente de manera natural en vegetales de la familia brasicáceas, que posee una demostrada actividad antitumoral frente a diferentes tipos de cáncer, ii) aprepitant, primer fármaco comercializado como antagonista del receptor NK1, involucrado en distintas rutas de señalización y de transducción celulares, algunas de ellas relacionadas con el cáncer y iii) el derivado indazólico PGN128, un agonista del receptor cannabinoide CB2 con actividad antitumoral descrito en la bibliografía. Entre los resultados obtenidos, por una parte, cabe destacar la importante actividad citotóxica selectiva de los análogos del SFN en células tumorales de leucemia y su capacidad de activación del factor de transcripción Nrf2. Por otra parte, los glicomiméticos análogos del aprepitant han mostrado una elevada actividad citotóxica y selectividad in vitro en células tumorales de pulmón y de neuroblastoma, asociada a una actividad antagonista y afinidad por el receptor NK1. Por último, aunque los análogos de PGN128 sintetizados no han proporcionado la actividad citotóxica esperada, los estudios de actividad antivírica llevados a cabo con los diferentes derivados sintetizados en esta tesis doctoral han demostrado que estos derivados indazólicos constituyen unos agentes antivíricos de interés frente al coronavirus SARS-CoV-2.
