Resumen de Aproximaciones terapéuticas para tratar la patología cerebral en la enfermedad de Niemann Pick tipo A
Niemann Pick tipo A (NPA) es una enfermedad rara de almacenamiento lisosomal (LSD) que produce alteraciones cognitivas, neurodegeneración y muerte temprana. Está causada por mutaciones en el gen SMPD1, que codifica para la esfingomielinasa ácida (ASM). La pérdida de función de esta enzima, encargada de la degradación de esfingomielina (SM), provoca la acumulación de este lípido en distintos compartimentos celulares, incluidos la membrana plasmática y el sistema endolisosomal.
La barrera hematoencefálica (BBB) es una estructura presente en los vasos sanguíneos del sistema nervioso que asegura la correcta actividad y protección de las células nerviosas, mediante la regulación del movimiento de iones, moléculas y células al parénquima cerebral, y supone la principal limitación para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
La terapia de reemplazo enzimático ha sido útil en el tratamiento de los síntomas periféricos en NPA. Sin embargo, la ASM recombinante no es capaz de atravesar la BBB y aún no existe tratamiento eficiente para la patología neurológica. En esta tesis hemos estudiado distintas estrategias terapéuticas que tratan de superar esta barrera, mediante la administración directa en el tejido cerebral, el aprovechamiento de los mecanismos de transporte de la BBB, o el uso de compuestos capaces de atravesarla.
Los resultados de esta tesis, obtenidos en el modelo de ratón ASMko, demuestran que la administración en la cisterna magna de un vector adenoasociado que expresa ASM (AAV9-hASM) previene la acumulación de SM, la alteración lisosomal y la neurodegeneración de las células de Purkinje, sin producir neuroinflamación, y promueve un aumento de la esperanza de vida. Sin embargo, la inyección intravenosa de conjugados de ASM con nanopuentes que reconocen el Receptor de Transferrina en la BBB, reduce los niveles de SM hepáticos, pero no tiene efectos significativos en el sistema nervioso. Por otra parte, el ensayo tanto in vitro como in vivo de polifenoles capaces de atravesar la BBB, como las urolitinas o el ácido elágico, ha demostrado efectos positivos en la acumulación lipídica, en la patología lisosomal y en la neuroinflamación en modelos celulares y animales para NPA y para otra LSD como Niemann Pick tipo C (NPC), probablemente gracias al aumento en la secreción de vesículas extracelulares.
Consideramos que estos resultados abren nuevas perspectivas terapéuticas para NPA, y permiten proponer la combinación de terapias como una solución ante la ausencia actual de tratamientos. Además, los resultados positivos observados también en modelos para NPC, apoyan el uso de ciertas estrategias en otras LSDs caracterizadas por la acumulación lipídica.
