Design, synthesis and evaluation of the biological properties of colistin analogues
- Autores: Judith Solé Solé
- Directores de la Tesis: Yolanda Cajal Visa (dir. tes.), Francesc Rabanal Anglada (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2022
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Miriam Royo Expósito (presid.), Jordi Robles Brau (secret.), Ariadna Grau Campistany (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Orgánica por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
Siguiendo las conocidas leyes de la evolución, las bacterias son capaces de adquirir lenta pero inexorablemente resistencia a los compuestos antibióticos que llevamos décadas usando. Como consecuencia, bacterias que parecían inocuas para la mayoría de las personas (como E. coli o P. aeruginosa) se han ido convirtiendo en agentes peligrosos capaces de una resiliencia alarmante. Este hecho, junto al casi inexistente desarrollo de nuevas familias de antibióticos, supone el riesgo de un futuro en que las bacterias no puedan ser controladas mediante medicamentos.
En este contexto, numerosos grupos trabajan en el desarrollo de nuevos antibióticos con mayor eficacia o menos efectos tóxicos a los ya existentes. En la presente tesis, nos centramos en el estudio de un lipopéptido antimicrobiano con efecto contra bacterias gram-negativas, la colistina, y de cómo alterar su composición o secuencia peptídica puede suponer el desarrollo de nuevos análogos antimicrobianos que potencialmente muestren un perfil terapéutico mayor. Entre otras modificaciones podemos resaltar la longitud de la cadena de ácido graso del lipopéptido, así como la sustitución de los residuos en posición 6 y 7 sin cambiar la carga neta.
Como resultado a nuestra investigación, demostramos que la síntesis en fase sólida de péptidos es un método consistente para producir compuestos puros que permite el escalado industrial. En cuanto a los análogos obtenidos, comprobamos que su acción antibiótica tenía lugar siguiendo un mecanismo similar a la colistina natural. Observamos que los análogos con una cadena grasa corta veían reducida su actividad, mientras que una cadena grasa larga aumenta la eficacia sobre bacterias gram-positivas, así como un aumento en la capacidad hemolítica de la molécula. Asimismo, la sustitución de la cadena grasa por un residuo Adec potencia la actividad antimicrobiana de los péptidos resultantes, permitiendo además una síntesis más sencilla y eficiente.
Finalmente, el péptido estrella de la tesis muestra una capacidad antimicrobiana contra bacterias gram-negativas similar a la colistina. Sin embargo, a diferencia de esta, muestra unos perfiles farmacocinéticos y nefrotóxicos potencialmente compatibles con la potencial administración a humanos sin efectos tóxicos. Dado que el efecto del péptido estrella en el tratamiento de un modelo de neumonía bacteriana no es inferior a la colistina, consideramos que es un compuesto prometedor el cual debería continuarse investigando y desarrollando con el objetivo de que algún día pueda llegar al mercado.
