Resumen de Validación de dianas farmacológicas para la prevención y el tratamiento de la hipertrigliceridemia y el hígado graso inducidos por el consumo de fructosa líquida y dieta rica en grasa saturada
La enfermedad del hígado graso no alcohólico es una patología sin tratamiento farmacológico específico que posee una alta prevalencia a nivel mundial, cuya etapa inicial se caracteriza por la esteatosis hepática simple. En esta tesis estudiamos dos fármacos candidatos para su tratamiento. El primero, la cafeína (CAF), sugerido por su efecto en la reducción de la infiltración de lípidos en el hígado a través de mecanismos antiinflamatorios, antioxidantes y relacionados con la autofagia y, el segundo, el ácido bempedoico (BemA), aprobado recientemente para el tratamiento de la hipercolesterolemia, que posee efectos en el hígado sobre la síntesis de ácidos grasos. Esta tesis fue dividida en tres estudios: en el estudio 1, caracterizamos un modelo animal de esteatosis hepática inducida por el consumo de una dieta alta en grasas (HFD) suplementada con fructosa líquida al 10% (HFHFr) durante tres meses en ratas hembras Sprague Dawley. A pesar de la mayor ingesta calórica, el peso corporal no varió en ratas HFD o HFHFr, debido a la inducción de termogénesis en el tejido adiposo marrón. La adición de fructosa al HFD incrementó la esteatosis hepática debido a la inhibición del catabolismo de ácidos grasos y la inducción de la DNL a través de ChREBP y SREBP, sin signos de inflamación, estrés del retículo endoplásmico o resistencia a la insulina hepática. Además, en el hígado de las ratas HFHFr, la activación de ChREBP aumentó la expresión de PNPLA3, desencadenando hipertrigliceridemia y aumentando el flujo de ácidos grasos hacia el músculo. Este efecto cambió el principal sustrato energético en el músculo, mostrado por un incremento de la β-oxidación de ácidos grasos en este tejido. En el estudio 2, analizamos el efecto de una dosis moderada de CAF (5 mg/kg), o como parte del extracto de café verde (GCE), en ratas HFHFr. Ni la CAF ni el GCE mejoraron la esteatosis hepática, sin embargo, las ratas tratadas con GCE, mostraron niveles más bajos de triglicéridos hepáticos en comparación con el grupo CAF. Los efectos diferenciales de GCE podrían estar relacionados con reducciones en la (a) fosforilación de mTOR hepático, lo que conduce a niveles más altos de lipina-1 nuclear y limita la expresión de genes lipogénicos; (b) niveles de diacilglicerol y ratio de hexosilceramida/ceramida; y (c) expresión del receptor de lipoproteínas de muy baja densidad. En el estudio 3, tratamos ratas HFHFr con BemA (30 mg/kg/día). El tratamiento mejoró la acumulación de lípidos en el hígado a través de nuevos mecanismos, además de la ya descrita inhibición de ACLY hepática: (a) disminución de DNL a través de la reducción de la expresión de la KHK hepática; b) aumento de la lipólisis por inducción de la expresión de PNPLA3, también responsable de la falta de efecto del fármaco sobre la hipertrigliceridemia; y c) aumento de la β-oxidación de ácidos grasos debido a un efecto agonista de PPARα, también observado sobre PPARγ.
