Resumen de Síntesis de alcaloides decahidroquinolínicos de los grupos de la gefirotoxina, flegmarina y cilindricina
Los alcaloides decahidroquinolínicos (DHQs) representan un pequeño grupo de productos naturales aislados mayoritariamente de fuentes animales, ya sean de origen terrestre o de origen marino, y en menor medida de fuentes vegetales. Atendiendo a su origen se pueden dividir en tres categorías principales: alcaloides DHQs anfibio, marino y vegetal. Debido a que estos productos naturales se aíslan de su fuente natural en cantidades escasas, junto a sus interesantes actividades biológicas, muchos grupos de investigación han centrado sus esfuerzos hacia el desarrollo de rutas sintéticas eficientes para la preparación de estos alcaloides.
En la presente Tesis Doctoral se describe el potencial de las lactamas derivadas del (R) o (S)-fenilglicinol como valiosos scaffolds enantiopuros para la síntesis total de alcaloides con núcleo cis-DHQ diversamente sustituido cómo por ejemplo la (+)-gefirotoxina 287C sustituida en las posiciones C-2 y C-5, la (+)-serratezomina E sustituida en C-5, C-7, y la (+)-lucidulina sustituida en C-3, C-5 y C-7, así como la preparación del precursor directo 42 de la (+)-cilindricina H, sustituida en los carbonos C-2, C-4 y C-8a.
En la primera parte de esta Memoria se describe la síntesis total de la (+)-gefirotoxina 287C mediante una secuencia de 13 etapas con un rendimiento global del 4%, a partir de la lactama 10. La síntesis comprende las siguientes transformaciones: i) la hidrogenación estereoselectiva del doble enlace CC para obtener la configuración requerida en C-5; (ii) la eliminación estereoselectiva del inductor quiral; (iii) la introducción estereoselectiva del adecuado sustituyente en C-2, necesaria para realizar un ciclación de aza-Michael y ensamblar el anillo de pirrolidina; (iv) la introducción del fragmento Z-enino apropiado en la cadena C-5.
En la segunda parte de esta Memoria se describe la preparación de la lactama tricíclica 37a, que se utilizó como material de partida enantiopuro para la síntesis de algunos alcaloides de tipo flegmarina, como la (+)-serratezomina E y la (+)-lucidulina. La síntesis de la (+)-serratezomina E, que se completó con un 13% de rendimiento global tras 12 etapas sintéticas, implicó: (i) la elaboración estereoselectiva del anillo de piperidina, (ii) la eliminación estereoselectiva del inductor quiral. La síntesis total de la lucidulina se logró mediante una secuencia de 8 etapas con un rendimiento global del 22%, a partir de la lactama 37a a través las siguientes transformaciones: (i) la eliminación estereoselectiva del inductor quiral y (ii) una ciclación tipo Dieckmann para ensamblar el sistema tricíclico.
En la tercera y última parte de la Memoria se describe la preparación del compuesto 42, precursor directo de la cilindricina H, a partir de la lactama 54a. En primer lugar, se convirtió dicha lactama en la DHQ 57a a través de un protocolo de alquilación altamente estereoselectivo para la generación del estereocentro cuaternario C-11a (C-8a según la numeración de las DHQs). Las transformaciones principales que se utilizaron para alcanzar el intermedio 42 fueron: (i) la introducción estereoselectiva de la cadena lateral de n-butilo en C-2, (ii) la introducción estereoselectiva del sustituyente acetilo en C-4, y (iii) la elongación y modificación de la cadena C-8a, necesarios para el cierre del anillo de pirrolidina.
