Oligomerización de receptores alpha1a adrenérgicos y receptores dopaminérgicos en el SNC: implicación en la modulación de la atención
- Autores: Patricia Carla Homar Ruano
- Directores de la Tesis: Enric Canela Campos (dir. tes.), Vicent Casadó Burillo (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Josep Antoni Ramos-Quiroga (presid.), Víctor Fernández Dueñas (secret.), Patricia Robledo (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
La atención es el proceso cognitivo básico que nos otorga la capacidad de seleccionar aquella información interna o externa que va a ser relevante para la toma de decisiones y el control del comportamiento. La corteza prefrontal (PFC) es un punto neurálgico en la regulación de la atención, a través de distintas regiones funcionales, orquesta prácticamente todos los aspectos del comportamiento y la cognición humana. A su vez, la PFC y sus conexiones se encuentran finamente regulados por complejos sistemas de neurotransmisores capaces de responder a demandas internas o externas provocando la activación o la inhibición de la atención y las respuestas cognitivas y/o motoras apropiadas. Entre estos sistemas de neurotransmisores destaca el sistema catecolaminérgico. La noradrenalina (NE) y la dopamina (DA) actúan cooperativamente para ejercer efectos complementarios en el refuerzo y la regulación de las conexiones de la PFC mediante la activación diferencial de distintas familias de receptores acoplados a proteína G (GPCRs), los cuales son importantes dianas terapéuticas para el tratamiento de diversos trastornos neuropsiquiátricos. Actualmente, está plenamente aceptado que los GPCRs pueden interaccionar entre sí para generar homo- o heterooligómeros que representan una nueva entidad funcional con características bioquímicas y farmacológicas únicas por lo que los heterómeros de GPCRs se consideran nuevas dianas farmacológicas prometedoras. El objetivo de esta Tesis ha sido evaluar si los efectos complementarios de la DA y la NE en la PFC y en el estriado son, en parte, regulados por interacciones intramoleculares en complejos formados por sus receptores. Nuestros resultados ponen de manifiesto la capacidad del receptor adrenérgico α1A para formar heterodímeros funcionales con los receptores de dopamina, D4 y D1ike en células vivas y en PFC y estriado de rata. Los receptores en estos complejos actúan como moduladores alostéricos del otro protómero, produciendo modificaciones en las potencias de activación de sus proteínas G canónicas y alterando su selectividad funcional. Funcionalmente, los heterodímeros D4R-α1AR y D1R-α1AR exhiben un patrón común de modulación negativa bidireccional tras la coactivación de los receptores tanto con agonistas, como con antagonistas de la pareja. Lo que indica que la interacción molecular entre receptores catecolaminérgicos de distinta familia actúa atenuando la respuesta de los protómeros en el complejo. Además, se ha descrito diferencias funcionales clave entre la variante más común del receptor D4, D4.4R, y la variante vinculada al trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), D4.7R. Estas diferencias funcionales resultaron ser dependientes de su heteromerización con α1AR. Los receptores D4, D1 y α1A participan diferencialmente en la modulación de la atención, las funciones ejecutivas y del control motor. Dado que estos procesos se encuentran afectados en distintas patologías neuropsiquiátricas como, por ejemplo, en los trastornos del neurodesarrollo, como el TDAH, el síndrome de Gilles de la Tourette, el trastorno obsesivo compulsivo o los trastornos del espectro autista, nuestros resultados sugieren que los heterodímeros de estos receptores pueden ser dianas terapéuticas prometedoras para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. Los resultados de esta Tesis ponen de manifiesto la relevancia de la heteromerización de receptores adrenérgicos y dopaminérgicos en la PFC y el estriado para modular los efectos complementarios de las catecolaminas. Así, estos heterodímeros constituyen un nivel superior, y más complejo de la regulación de la señalización catecolaminérgica.
