Resumen de Marcadors genètics d’eficàcia i toxicitat en el tractament del càncer colorectal
El càncer colorectal (CCR) és una neoplàsia molt freqüent que causa una elevada mortalitat arreu del món. Els fàrmacs més utilitzats en el seu maneig són quimioteràpics (fluoropirimidines, oxaliplatí i irinotecan), agents biològics contra el receptor del factor de creixement epidèrmic (fàrmacs anti-EGFR, com el cetuximab i el panitumumab) i antiangiogènics (fàrmacs anti-VEGF, com el bevacizumab i l’aflibercept). Malgrat els avenços produïts en els últims anys, l’efectivitat d’aquests fàrmacs continua essent limitada. A més, cal tenir en compte l’elevat cost i toxicitat de molts d’aquests tractaments. És per això que la identificació de marcadors pronòstics i predictius que contribueixin a la individualització terapèutica en CCR i a un ús més cost-efectiu dels seus agents terapèutics és altament interessant.
Aquesta tesi s’ha centrat en la identificació de marcadors genètics d’eficàcia i toxicitat en CCR. El primer estudi ha analitzat si 28 polimorfismes en gens pertanyents a la via del VEGF afecten el pronòstic de pacients amb càncer de còlon d’estadis II-III. Els resultats mostren que els rs9513070 (VEGFR1), rs1137282 (KRAS) i rs35251833 (ITGAV) en modifiquen el pronòstic. Pel que fa a l’irinotecan, la present tesi conté diversos estudis, els resultats dels quals confirmen el paper de l’al·lel UGT1A1*28 com a marcador de toxicitat greu induïda per aquest fàrmac. També es descriu que l’al·lel UGT1A1*37 podria tenir un paper semblant. En canvi, l’al·lel CYP3A4*20 no sembla ser crític en l’aparició d’efectes adversos. A més, s’ha trobat que l’rs1128503 (ABCB1) prediu el desenvolupament de toxicitat gastrointestinal greu (diarrea i mucositis) secundària al tractament amb irinotecan i que l’rs2032582 també està associat al desenvolupament de mucositis greu. A més d’això es presenten els resultats d’un assaig clínic fase II que mostren que els pacients amb genotip UGT1A1*1/*1 o UGT1A1*1/*28, en ser tractats amb dosis d’irinotecan superiors a les estàndard de l’esquema FOLFIRI, presenten una millor taxa de resposta objectiva sense un increment significatiu de la toxicitat. Finalment, el darrer estudi de la tesi s’ha centrat en la cerca de noves variants somàtiques de resistència als agents anti-EGFR. Aquest estudi mostra la rellevància dels gens relacionats amb la insulina i dels gens de la família LRIG en la resistència primària a aquests fàrmacs. En concret, descriu que diverses variants genètiques en IGF1R (I668N i E1218K), IRS2 (T1156M), LRIG1 (T152T), LRIG2 (S697L), LRIG3 (V812M), NRAS (G115Efs*46) i PDGFRA (T301T) són predictives de manca de resposta terapèutica. No s’identifica cap variant somàtica predictiva de bona resposta als fàrmacs anti-EGFR.
