Resumen de Funció i potencial terapèutic de CPEB4 en l’aparició i progressió de lesions hepàtiques en context d’obesitat
El carcinoma hepatocel·lular (HCC) és la segona causa de mort relacionada amb càncer i té avui en dia opcions terapèutiques molt limitades. Tot i que el HCC s’acostuma a estudiar en estats de malaltia hepàtica molt avançats, a la majoria dels casos evoluciona des d’estadis de malaltia més primerencs com la malaltia del fetge no alcohòlica (NAFLD). Aquesta té una elevada prevalença i està relacionada amb malalties metabòliques derivades de l’epidèmia mundial d’obesitat. Des de l’esteatosi, fins a l’esteato-hepatitis passant per la fibrosi, la cirrosi i finalment HCC, els hepatòcits pateixen canvis en l’expressió gènica que tot i que en un primer moment tenen l’objectiu de resoldre l’acumulació de triglicèrids, posteriorment contribueixen al desenvolupament de la malaltia. La interacció entre les cèl·lules hepàtiques i el nínxol tumoral juguen un paper essencial en el desenvolupament de HCC. Sumat a això, la regulació post-transcripcional de les proteïnes està emergint com a un regulador crític per a processos biològics com són l’expressió de citoquines, el control temporal de la resposta immunitària i el desenvolupament de tumors. Un mecanisme de control clau per la traducció i estabilitat dels mRNAs consisteix en els canvis de llargada en la cua poly(A) i aquest procés és regulat per les proteïnes CPEBs (proteïnes d’unió a l’element de poliadenilació citoplasmàtica). Aquestes s’uneixen a la regió 3’-no codificant o UTR dels Àrea de Planificació i Serveis Acadèmics Gestió Acadèmica - Afers Generals i Tercer Cicle Página 3 de 3 mRNAs que contenen l’element d’unió CPE (element citoplasmàtic de poliadenilació) i poden arribar a intervenir en la divisió cel·lular, la senescència, la inflamació i per tant en el desenvolupament de càncer. La família de proteïnes CPEB1-4 són cada vegada més reconegudes per les seves funciones múltiples depenent del context del microambient i l’estadi de la malaltia, això fa complex entendre les implicacions específiques en les diferents patologies. Aquest és el repte que encara està per assolir i que ens disposem a encarar en aquest projecte pel que fa a CPEB4, el càncer de fetge i l’obesitat. Hem observat que la manca de CPEB4 a llarg termini estimula l’aparició d’obesitat quan es consumeix una dieta rica en greixos, estimula el guany de pes sense necessitat de consum de HFD i sobretot exacerba el fenotip patològic de la malaltia crònica del fetge. En relació al càncer de fetge, podem dir clarament que la manca d’expressió de CPEB4 en un context d’obesitat incrementa el nombre de lesions al fetge i el caire maligne d’aquestes. Sembla ser que la manca de CPEB4 permet l’entrada en senescència de les cèl·lules danyades en un primer moment. Les cèl·lules amb potencial tumoral per tant escapen el sistema immunitari, i el fetge es manté en un estat primerament i aparentment més saludable. Aquestes cèl·lules però, es reactiven en algun moment posterior quan el sistema immunitari ja no sembla ser capaç d’eradicar els processos tumorals que es troben en estat avançat. Tot plegat destacaria el potencial de CPEB4 com a proteïna supressora o limitant de les propietats tumorigèniques i inclús proliferatives de les cèl·lules tumorals en el cas del càncer de fetge, però donat l'increment en la penetrància del fenotip en els animals KO de tot el cos, podem dir que CPEB4 també té un efecte en altres factors com pot ser l’evasió del sistema immunitari i la polarització tolerogènica d’aquest, que permet que les lesions sobrevisquin més i prosperin causant HCC. Els nostres resultats aporten més evidències a les funcions paradoxals de CPEB4 en el desenvolupament de càncer i per tant ressalten la necessitat de definir un marc d’utilització d’aquesta molècula en cas de desenvolupar una teràpia.
