La inhibició de les proteases calpaïnes com a estratègia farmacològica en el tractament del remodelat ventricular

• Autores: David Aluja Gonzalez
• Directores de la Tesis: Javier Inserte Igual (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2021
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Jose María Guerra Ramos (presid.), Antonia Sambola Ayala (secret.), Daniel Sanchis Morales (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Cardiología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • La insuficiència cardíaca (IC) crònica representa una de les principals causes de morbiditat i mortalitat mundial. Els canvis estructurals i funcionals que caracteritzen el remodelat cardíac que es produeix en resposta a qualsevol estímul patològic crònic s’associen causalment amb el desenvolupament de la IC. Els actuals tractaments de la IC tenen una eficàcia insuficient, fet que fa necessari trobar noves dianes i estratègies que limitin la progressió del remodelat ventricular i aparició de IC. Les calpaïnes, proteases dependents de calci, es sobreactiven durant la isquèmia-reperfusió cardíaca, i contribueixen a la mort dels cardiomiòcits associada a la reperfusió del miocardi i a la mida de l’infart. Diverses evidencies senyalen que les calpaines podrien tenir també un paper en el remodelat postinfart i en cardiomiopaties no isquèmiques, però un nombre molt limitat d’estudis pre-clínics ha examinat els efectes de la seva inhibició farmacològica en el remodelat ventricular. L’objectiu principal d’aquesta tesi ha estat caracteritzar la contribució de les calpaïnes als processos de remodelat cardíac tant d’origen isquèmic com no isquèmic, definir els mecanismes responsables i avaluar l’eficàcia de la inhibició farmacològica de les calpaïnes com a nou tractament contra el remodelat ventricular i IC. La primera part de la tesi avalua els efectes de la inhibició farmacològica de les calpaïnes per via oral sobre el remodelat postinfart desenvolupat en un model d’oclusió transitòria de l’artèria descendent anterior. Els resultats obtinguts demostren que el remodelat postinfart correlaciona amb un increment en l’expressió i activitat de les calpaïnes i una disminució dels nivells de la calpastatina. L’administració aguda i crònica del inhibidor va atenuar l’activació de les calpaïnes, va reduir l’expansió de la cicatriu i la dilatació i disfunció ventricular. El tractament agut va reduir la mida de l’infart i la resposta inflamatòria associada. El tractament crònic però no l’agut va atenuar la hipertròfia dels cardiomiòcits i la infiltració de col•lagen en el miocardi no infartat. Aquests resultats van correlacionar-se amb una reducció de la degradació de IκB i una menor activació de NF-κB. La segona part de la tesi estudia la contribució de les calpaïnes al remodelat induït per estímuls crònics no isquèmics, fent servir dos models que reprodueixen l’estimulació neurohumoral que s’observa en pacients amb IC com són l’estimulació adrenèrgica i l’estimulació del sistema renina-angiotensina, així com un model de sobrecàrrega de pressió per constricció aòrtica transversal (TAC) en ratolins. L’estrés cardíac induït amb isoproterenol va augmentar l’expressió i activitat de les calpaïnes, i aquest increment va associar-se amb hipertròfia ventricular i fibrosi intersticial. La coadministració crònica i per via oral del inhibidor de les calpaïnes va atenuar el desenvolupament de remodelat ventricular que caracteritza tots aquests models. A més, els resultats obtinguts fent servir ratolins amb deleció gènica de GRK2 demostren que la contribució de les calpaïnes a la hipertròfia induïda per isoproterenol està associada a un increment dels nivells de GRK2, causat per la degradació de MDM2 i IκB. En conclusió, els resultats presentats en aquesta tesi demostren que la sobreexpressió i sobreactivació de les calpaïnes en el miocardi és una resposta comuna a diferents estímuls patològics crònics, i té un efecte causal en la resposta hipertròfica i fibròtica que caracteritza el remodelat ventricular. Es proposa que l’activació depenent de calpaïna de NF-κB jugaria un paper clau tant en el remodelat postinfart com el produït per estimulació neurohumoral. A més, es demostra que la hipertròfia induïda per isoproterenol és conseqüència d’un increment en els nivells de GRK2 per mecanismes dependents de les calpaïnes. Els resultats obtinguts demostren que la inhibició farmacològica de les calpaïnes de forma crònica per via oral és possible i que atenua el procés de remodelat.