Factors predictius de resposta a immunoteràpia en càncer colorectal avançat amb inestabilitat de microsatèl.Lits
- Autores: Núria Mulet Margalef
- Directores de la Tesis: Elena Élez Fernández (dir. tes.), Ramón Salazar Soler (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2021
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Josep Tabernero Caturla (presid.), José Maria Piulats Rodríguez (secret.), Andrés Cervantes Ruiperez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Antecedentes del tema. La búsqueda y validación de biomarcadores de respuesta a la inmunoterapia en el cáncer colorrectal avanzado con fenotipo Microsatellite Instability High / Deficient Mismatch Repair system (MSI-H/dMMR) constituye uno de los principales retos en el panorama del cáncer colorrectal, en parte justificado por la baja frecuencia de este fenotipo (alrededor del 5% de los tumores avanzados).
Pacientes y métodos. Pacientes con cáncer colorrectal avanzado MSI-H/dMMR tratados con inmunoterapia basada en inhibidores de PD-1/PD-L1 en el Hospital Vall d’Hebron formaron la cohorte de estudio. Según si la supervivencia libre de progresión a inhibidores de PD-1/PD-L1 fue mayor a 6 meses o igual/menor, los pacientes fueron divididos en dos grupos, el grupo IT-respond (n:9 pacientes), y el grupo IT-resist (n: 7 pacientes), respectivamente. Con el objetivo de dilucidar factores predictivos de beneficio a inhibidores de PD-1/PD-L1, se llevó a cabo un análisis exploratorio multimodal que incluyó genómica (secuenciación de nueva generación con un panel de 431 genes para determinar carga mutacional tumoral, mutaciones frameshift y patrón de genes mutados), microambiente tumoral (anticuerpos dirigidos a CD3, CD8, FOXP3 y PD-L1) y microbioma en tumor focalizado en Fusobacterium nucleatum (técnica RNA In Situ Hybridization). En relación a la determinación del fenotipo MSI-H/dMMR, se realizó una revisión central mediante inmunohistoquímica y reacción en cadena de la polimerasa.
Resultados. La carga mutacional tumoral y las mutaciones frameshift no se correlacionaron con el beneficio a los inhibidores de PD-1/PD-L1. En el análisis del microambiente tumoral se constató una mayor densidad de las diferentes subpoblaciones de células T y de expresión de PD-L1 en el grupo IT-respond. Las mutaciones bialélicas en PTEN fueron más frecuentes en el grupo IT-resist en comparación con el grupo IT-respond. Las mutaciones bialélicas en ARID1A fueron objetivadas exclusivamente en el grupo IT-respond. Los tumores con mutaciones bialélicas en ARID1A presentaron la mayor densidad linfocitaria de la cohorte y de PD-L1, al contrario que los tumores con mutaciones en CTNNB1, y en PTEN bialélicas. La niveles de Fusobacterium nucleatum no se correlacionaron con el beneficio a inhibidores de PD-1/PD-L1. Las discordancias entre técnicas consistentes en un fenotipo MSS según la reacción en cadena de la polimerasa y un fenotipo dMMR según la inmunohistoquímica, se encontraron sólo en el grupo IT-resist, a pesar que toda la cohorte tenía una firma genómica compatible con fenotipo MSI-H/dMMR.
Conclusiones. En el contexto del cáncer colorrectal avanzado con fenotipo MSI-H/dMMR: 1. La carga mutacional tumoral no es un factor predictivo de beneficio a inhibidores de PD-1/PD-L1, a diferencia de la infiltración linfocitaria, aunque son necesarios más estudios; 2. Las mutaciones bialélicas en ARID1A se asocian a una marcada infiltración tumoral por células T, al contrario que las mutaciones bialélicas en PTEN y la activación de la vía de Wnt a través de mutaciones en CTNNB1. Estos hallazgos, que correlacionan con patrones de respuesta a inhibidores de PD-L1/PD-L1, requieren de mayor investigación por su potencial interés; 3. Los niveles de Fusobacterium nucleatum tumoral no correlacionan con el beneficio a inhibidores de PD-1/PD-L1, pero son necesarios más estudios en esta dirección por la base biológica existente; 4. Los resultados discordantes entre técnicas diagnósticas de fenotipo MSI-H/dMMR se asocian a un beneficio limitado a los inhibidores de PD-L1/PD-L1; 5. El desarrollo de biomarcadores sólidos en el campo de la inmunoterapia debe basarse en análisis multimodales representativos de los diferentes hallmarks del cáncer colorrectal MSI-H/dMMR.
