Complejos del receptor sigma y de heterómeros de receptores acoplados a proteínas g en adicción y control del apetito

• Autores: Mireia Casanovas Ferrero
• Directores de la Tesis: Rafael Franco Fernandez (dir. tes.), Gemma Navarro Brugal (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Sílvia Busquets Rius (presid.), Víctor Casanova Güell (secret.), Dasiel Óscar Borroto Escuela (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
      • Farmacología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • Actualmente, entre el 30-40% de los medicamentos comercializados tienen como diana a un receptor acoplado a proteína G (GPCR). Además, la capacidad que tienen estos receptores para interaccionar físicamente entre ellos y formar nuevas unidades funcionales con propiedades farmacológicas distintas a las que tienen sus componentes individuales, permite generar nuevas dianas terapéuticas para combatir distintas enfermedades como la adicción a sustancias de abuso. Aunque millones de personas sufren de adicción en todo el mundo, actualmente no existe ninguna cura. Entre otros efectos adversos, el consumo de psicoestimulantes provoca un estado de euforia debido a una sobreestimulación del sistema de recompensa, inhibición del apetito, sensibilidad a situaciones de estrés y, a largo plazo, neurodegeneración. Se ha demostrado que determinadas sustancias de abuso, como la cocaína o las anfetaminas, son capaces de ejercer parte de sus efectos a través de su interacción con los receptores sigma (V1R y V2R), que, a su vez, son capaces de interaccionar y modular la señalización de otras proteínas, como los GPCR. Así, el principal objetivo de esta Tesis Doctoral ha sido estudiar la posible formación de complejos entre GPCR y receptores sigma implicados en la adicción a psicoestimulantes y en la inhibición del apetito. Durante la realización de esta Tesis Doctoral se han usado técnicas de transferencia de energía y de complementación biomolecular, además del ensayo de ligación por proximidad, para demostrar la formación de oligómeros entre GPCR y receptores sigma. Además, se ha estudiado la huella de estos heterómeros analizando la acumulación de AMPc en el citosol, la liberación de calcio desde el retículo endoplásmico, la activación de la vía de las MAPK, el reclutamiento de E-arrestinas y la redistribución dinámica de masas. Los resultados de esta Tesis Doctoral ponen de manifiesto un papel muy importante de la heteromerización de los GPCR en el mecanismo molecular que regulan los procesos de adicción a psicoestimulantes y la inhibición del apetito. En primer lugar, se han propuesto dos mecanismos moleculares mediante los cuales la cocaína, a través de su unión a V1R, puede mediar su acción anorexigénica. En concreto, la cocaína es capaz de bloquear completamente la señalización inducida por la hormona orexigénica grelina y de alterar la funcionalidad del complejo tetramérico formado por un homodímero de receptores de dopamina D1 y un homodímero de receptores de grelina 1a capaz de señalizar a través de una Gs y una Gq. En segundo lugar, se ha demostrado que el receptor de orexina 1 y el receptor del factor liberador de corticotropina 2 son capaces de heteromerizar y podrían tener un papel muy importante en el estrés y la recaída en el consumo de anfetamina. Finalmente, se ha observado que la metanfetamina, a través de su unión a V1R, altera la funcionalidad del heterómero formado por el receptor de adenosina A2A y el receptor cannabinoide CB1, siendo ambos receptores objeto de estudio en la neuroprotección. Así, el heterómero A2AR-CB1R podría ser una buena diana terapéutica para combatir la neurodegeneración asociada a un consumo crónico de metanfetamina.