Resumen de A new therapeutic approach for oropharyngeal dysphagia based on pharmacological sensory stimulation with trp agonists and measurement of salivary neuropeptides as biomarkers for impaired pharyngeal sensitivity

Noemi Tomsen Ferre

• La disfagia orofaríngea (DO) engloba diversas disfunciones deglutorias que ocasionan la dificultad para formar y/o propulsar el bolo alimentario desde la boca hasta el esófago, incluyendo las aspiraciones. Está reconocida por la OMS (ICD-9:787.2; ICD-10:R13) y es muy prevalente en ancianos (23-51%) y en pacientes con enfermedades neurológicas (40-81%) o neurodegenerativas (57-84%). Las principales alteraciones de la DO se dividen en: eficacia (conduciendo a malnutrición y deshidratación) y seguridad (conduciendo a infecciones respiratorias y neumonía aspirativa). Aún siendo tan prevalente y con las consecuencias negativas que suponen para el paciente, aun no existe un tratamiento farmacológico especifico. Nuestro grupo ha demostrado que la fisiopatología de la DO no solo se debe a una alteración biomecánica, sino, también, a una alteración de la respuesta neurofisiológica. El objetivo es aportar evidencia para desarrollar un tratamiento farmacológico para la DO. Nuestra estrategia pretende explorar diferentes agonistas de los receptores TRP como neuroestimulantes de la deglución y describir un biomarcador periférico de la alteración de la sensibilidad faríngea. Los objetivos y resultados son: Capítulo 1: evaluación del efecto terapéutico agudo de varios agonistas de los receptores TRP en pacientes con DO. Está formado por dos estudios. El primero, evalúa los agonistas TRPA1 cinemaldehído-zinc 100ppm-70µM (CIN-Zn) y citral 250ppm (CIT) y la combinación de agonistas TRPA1-TRPM8 citral-isopulegol 250ppm-200ppm (CIT-ISO), observando que la estimulación del receptor TRPA1 mejora la biomecánica de la deglución, siendo CIN-Zn el único agonista que, además, mejora la respuesta neurofisiológica. El segundo, describe cómo la frecuencia deglutoria espontánea (FDE) disminuye un 50% con el envejecimiento. También, se incluyeron pacientes post-ictus y DO que, cuando fueron estimulados con capsaicina 10µM (agonista TRPV1), incrementaron significativamente la FDE hasta 1 deglución/minuto (parecidos a la población sana). Capítulo 2: comparación del efecto terapéutico de seis agonistas de los receptores TRP a diferentes concentraciones (TRPV1:capsaicina 150µM/10µM; TRPV1/A1:piperina 1mM/150µM; TRPM8:mentol 10mM/1mM; TRPA1:CIN-Zn 100ppm-70µM; TRPA1:CIT 250ppm; y TRPA1-M8:CIT-ISO 250ppm-200ppm) y dos tipos de espesantes (almidón modificado y goma xantana). Los resultados muestran que los agonistas TRPV1 y TRPV1/A1 mejoran la biomecánica de la deglución. El agonista TRPA1 CIN-Zn también mejora la neurofisiología deglutoria. Contrariamente, los espesantes mejoran la prevalencia de degluciones seguras, pero mediante el enlentecimiento de la velocidad del bolo y de la respuesta biomecánica. Capítulo 3: comparación del efecto terapéutico agudo con el sub-agudo del agonista TRPV1 capsaicina 10M. La estimulación aguda no induce ninguna mejora, pero cuando los pacientes tomaron el tratamiento 3 veces/día durante 10 días, mostraron mejoras de la respuesta biomecánica y neurofisiológica. Además, existe una buena correlación entre la mejora biomecánica y neurofisiológica, sugiriendo que se inducen procesos de neuroplasticidad traducidos en mejoras biomecánicas. Capítulo 4: descripción de un biomarcador periférico de la sensibilidad faríngea, siendo candidatos la substancia P (SP) y el calcitonin gene-related peptide (CGRP) determinados en saliva. La concentración de ambos neuropéptidos se ve disminuida en pacientes ancianos con y sin DO cuando se comparan con jóvenes sanos. Además, ambos correlacionan negativamente con la sensibilidad faríngea (menor concentración, mayor umbral sensorial faríngeo). Subdiviendo cada población según la concentración en saliva de cada neuropéptido, únicamente la SP nos permite diferenciar los individuos con una alteración significativa de la sensibilidad faríngea. Principales conclusiones: 1) la estimulación aguda con agonistas TRP muestra un buen potencial terapéutico para la DO; 2) proponemos el desarrollo de una nueva generación de productos para tratar a los pacientes con DO, basados en la combinación de agonistas TRPV1 y TRPV1/A1 con espesantes de goma xantana; 3) el tratamiento sub-agudo con capsaicina induce procesos de neuroplasticidad traducidos en mejoras biomecánicas deglutorias; y 4) proponemos a la SP como biomarcador de la sensibilidad faríngea.