Resumen de Síntesis de nuevos nanovectores para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata
El término cáncer engloba una serie de enfermedades cuya característica común es el desarrollo de células anómalas que se dividen, crecen y se diseminan sin control por el cuerpo como consecuencia de daños en el material genético y/o en mecanismo de regulación celular esenciales. Entre los cánceres con mayor incidencia se encuentra el de próstata, el cual es el segundo más frecuente entre los hombres a nivel mundial y el sexto en cuanto a mortalidad se refiere. Actualmente, tanto su diagnóstico como su tratamiento presentan una serie de limitaciones. Su diagnóstico, a través del uso de biomarcadores o análisis de biopsias del tejido prostático, lleva a un alto número de subestimaciones y sobrediagnósticos dada su limitada especificidad y sensibilidad. Por su parte, su tratamiento, a través de cirugía, radioterapia, terapia hormonal o quimioterapia, dependiendo del estadio de la enfermedad, acarrea un gran número de efectos secundarios que merman de manera considerable la calidad de vida del paciente. Por tanto, se demanda el desarrollo y puesta en marcha de enfoques personalizados, dejando a un lado el enfoque único y general de la medicina tradicional. Una de las aproximaciones más exitosas para superar estos problemas, y en la que se enmarca el presente trabajo, ha sido el empleo de la nanomedicina y, más concretamente, el uso de nanopartículas para la entrega inteligente de agentes de diagnóstico y quimioterapéuticos (agentes teragnósticos) a una diana concreta sobreexpresada, en este caso, en células cancerosas de próstata. En la presente Tesis Doctoral se han desarrollado varias aproximaciones sintéticas de tipo bottom-up capaces de generar de manera eficiente nanosistemas orgánicos funcionales y bioactivos de diferentes tamaños y topologías (micelas, liposomas y nanotubos de carbono funcionalizados), que exponen en su superficie un inhibidor de alta afinidad del Antígeno de Membrana Específico de Próstata (PSMA), diana sobreexpresada en cáncer de próstata. Los nanosistemas obtenidos han mostrado importantes actividades como sistemas de transporte activo de agentes para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata, como biosensores duales y como potenciales materiales aplicables en hipertermia. El diseño, síntesis, caracterización y bioaplicaciones de los sistemas obtenidos por autoasociaciones supramoleculares de anfífilos fotopolimerizables están descritos de manera resumida en los 2 siguientes capítulos. En el capítulo I se han diseñado racionalmente y sintetizado 5 anfífilos diacetilénicos fotopolimerizables cuya autoasociación supramolecular en agua ha generado micelas esféricas capaces de albergar en su interior agentes altamente hidrofóbicos. Las micelas suelen presentar una baja estabilidad, limitando su empleo, lo que se ha solventado con la generación de un polímero polidiacetilénico (PDA) en su cavidad interna a través de fotopolimerización. Gracias a ello se han conseguido generar micelas de una excelente estabilidad, independientemente del medio en el que se formen, el paso del tiempo, la dilución por debajo de su CMC o la aplicación de altas temperaturas. Éstas, además, son capaces de solubilizar de manera notable fármacos como docetaxel, sorafenib, aprepitant y camptotecina, consiguiendo aumentar su solubilidad en agua en varios órdenes de magnitud. Se han ajustado sus perfiles de liberación para obtener una mínima liberación inicial del fármaco. Finalmente se ha demostrado que las nanomicelas son biocompatibles y se internalizan en las células cancerosas de próstata mediante interacción específica con PSMA. Además, los estudios in vivo realizados en ratones inoculados con células cancerosas humanas LnCAP mostraron que las micelas derivadas de PDA y cargadas con docetaxel antineoplásico tenían un efecto altamente positiva en la supervivencia de los ratones tratados. En el capítulo II se han generado tanto liposomas como nanotubos de carbono funcionalizados con estos anfífilos. Los liposomas pueden emplearse en transporte activo de fármacos (como la camptotecina) y como biosensores duales. Los liposomas basados en PDA son capaces de responder a estímulos externos, cambiando su coloración del azul al rojo. Además, en su fase roja presentan una débil fluorescencia intrínseca que podría ser de gran utilidad como alternativa a esa respuesta colorimétrica y visual mencionada. Por otro lado se ha empleado una funcionalización de nanotubos de carbono (SWCNTs) mixta entre la covalente y no covalente, intentando solventar las desventajas que presenta cada modalidad. Se han generado así agregados que no alteran las propiedades electrónicas del nanotubo y que presentan una gran estabilidad gracias a la fotopolimerización de los anfífilos. Estos anfífilos se disponen sobre la pared del nanotubo en forma de hemimicelas, en una especie de formación tipo collar de perlas. El principal problema que presentan los nanotubos es su insolubilidad en prácticamente cualquier disolvente y su toxicidad. Se han conseguido exfoliar los haces típicos de nanotubos dispersándolos en agua y estos, además, han disminuido la toxicidad de los SWCNTs en ensayos de viabilidad celular.
