Estudio integrado con ecocardiografía y biomarcadores para la detección precoz de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas

• Autores: María Caballero Valderrama
• Directores de la Tesis: J. López Haldón (dir. tes.), Javier Salvador Bofill (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Número de páginas: 190
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen
  • español

    Las enfermedades cardiovasculares y el cáncer son problemas de salud muy prevalentes. Los tratamientos oncológicos triplican el riesgo de enfermedades cardiovasculares y, además, en los pacientes que sobreviven a un cáncer, las enfermedades cardiovasculares son, junto con las segundas neoplasias, la principal causa de muerte. Por ello, en estos pacientes, el objetivo no es sólo curar la enfermedad, sino también detectar y tratar precozmente las complicaciones derivadas de su tratamiento. Entre tales complicaciones, la disfunción ventricular (DV-CTOX) es una de las formas de cardiotoxicidad más importantes. En la actualidad su diagnóstico se centra en la caída de la fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI), si bien el daño miocárdico puede detectarse en una fase más precoz mediante el estudio de la deformación miocárdica. Las antraciclinas son un grupo de fármacos asociado al desarrollo de DV-CTOX. Su aparición depende de ciertas características que definen un riesgo basal para cada paciente. En función de dicho riesgo se planifica cómo debe ser el seguimiento de los pacientes, si bien cuando el riesgo es bajo la evidencia científica es escasa, basada sólo en recomendaciones de expertos. Con tales premisas, en nuestro trabajo nos hemos planteado como objetivos: 1. Determinar el valor de la deformación miocárdica y de la troponina durante y al final del tratamiento quimioterápico con antraciclinas, y evaluar su capacidad para prever la disfunción ventricular secundaria a dicho fármaco, en pacientes con cáncer de mama de nuevo diagnóstico en estadío precoz, HER2 negativo, y con bajo riesgo basal de cardiotoxicidad. 2. Diseñar y desarrollar un modelo experimental de inducción de cardiotoxicidad por antraciclinas en ratas, en el que valorar la presencia y magnitud de la fibrosis miocárdica y su relación con la deformación miocárdica y con la determinación de troponina. En el estudio clínico, pacientes con cáncer de mama en estadío precoz y con bajo riesgo basal de cardiotoxicidad fueron reclutadas consecutivamente durante un año. Se realizó una ecocardiografía basal con cuantificación del strain global longitudinal (SGL) y de la FEVI 3D, y se repitió este estudio tras los ciclos 2 y 4 de tratamiento con antraciclinas, así como a los 12 y 24 meses después de completar dicho tratamiento. También se realizó analítica con determinación de troponina T ultrasensible (hs cTnT) basalmente y tras cada ciclo de antraciclinas. Respecto al modelo animal, dividimos a los animales en dos grupos: uno recibió tratamiento con epirubicina por vía intraperitoneal, con una dosis acumulada de 20 mg/kg repartidos en 4 dosis, y el otro grupo fue el control, en el que los animales recibieron solución salina con la misma periodicidad. Se realizó una ecocardiografía basal con cuantificación del strain radial, el strain circunferencial y la FEVI. Este estudio se repitió tras los ciclos 2 y 4 de antraciclinas. También se realizaron analíticas con determinación de la troponina cardiaca I (cTnI). Tras finalizar el tratamiento, estudiamos la histología y la expresión de genes de fibrosis en el tejido cardiaco. RESULTADOS En el estudio clínico se incluyeron 33 pacientes. La edad media fue de 52,79 ± 10,17 años. El tratamiento quimioterápico más empleado fue la epirubicina, y la dosis acumulada más frecuente fue la de 360 mg/m2 (repartida en 4 ciclos). Tras completar el tratamiento con antraciclinas se produjo un 15,15% de DV-CTOX (la mayoría a los 12 meses), entendida como una caída de la FEVI > 10%, siendo la cifra final de FEVI ≤ 53%. El SGL se afectó en un mayor número de pacientes (33,3%) durante el tratamiento oncológico, y todas las pacientes que presentaron DV-CTOX habían presentado afectación del SGL previamente. Con buena especificidad y sensibilidad la caída del SGL tras el ciclo 4 de antraciclinas permitió predecir la caída futura de la FEVI. En nuestra muestra se produjo elevación progresiva de la hs cTnT a lo largo de los ciclos de antraciclinas. En un 39,39% de pacientes se alcanzaron valores por encima del límite superior de la normalidad, siendo en todos los casos una elevación ligera. No obstante, esta elevación no se asoció al desarrollo de cardiotoxicidad y no hemos observado relación entre el SGL y la hs cTnT. En el seguimiento a 24 meses, y bajo tratamiento cardiológico, un 75% de las pacientes presentaron recuperación de la FEVI a cifras normales. En el modelo animal se incluyeron 16 ratas: 8 recibieron tratamiento con epirubicina y 8 constituyeron el grupo control. La quimioterapia con antraciclinas produjo fibrosis cuantificada tanto histológicamente como por expresión génica. En el estudio de la expresión de genes de fibrosis objetivamos mayor expresión de Colágeno I en el grupo de tratamiento con antraciclinas en comparación con el grupo control, y una tendencia a expresar más factor de crecimiento transformante beta (TGFB) 2, pero sin llegar a ser significativo. No hubo diferencias en la expresión de Colágeno III o TGFB1. La afectación del strain circunferencial fue precoz y se afectó antes que la FEVI, no sucediendo así con el strain radial, que cuando se vio afectado coincidía ya con una caída de la FEVI. Objetivamos una fuerte correlación entre la caída del strain circunferencial de ventrículo izquierdo y las siguientes variables: fibrosis evaluada mediante histología, expresión de colágeno I y expresión de TGFB2. No hubo elevación de troponina cardiaca I en los animales tratados con antraciclinas. CONCLUSIÓN En nuestra muestra de pacientes con cáncer de mama y bajo riesgo basal de cardiotoxicidad se produjo un 15,15% de DV-CTOX por antraciclinas. La incorporación a los protocolos de actuación de una ecocardiografía con cuantificación del SGL tras el ciclo 4 de tratamiento permitiría predecir el desarrollo futuro de DV-CTOX. En nuestro modelo animal hemos comprobado que la quimioterapia con antraciclinas produce fibrosis miocárdica, y hemos objetivado una fuerte correlación entre la deformación miocárdica y la fibrosis miocárdica.

  • English

    Cardiovascular disease and cancer are very prevalent health problems. Cancer treatments triple the risk of cardiovascular diseases, and furthermore cardiovascular diseases are, along with second neoplasms, the main cause of death in patients who survive cancer. Therefore in these patients the objective is not only to cure the disease, but also to early detect and treat the complications derived from treatment. Among such complications, cancer therapeutics-related cardiac dysfunction (CTRCD) is one of the most important types of cardiotoxicity. Currently its diagnosis focuses on the decrease in left ventricular ejection fraction (LVEF), although myocardial damage can be detected earlier by studying myocardial strain. Anthracyclines are one of the group of drugs associated with the development of CTRCD. Its development depends on certain characteristics that define a baseline risk for cardiotoxicity for each patient. Depending on this risk, the patients follow-up is protocolized, although when the risk is low the scientific evidence is scarce, based only on expert recommendations. Taking into consideration this knowledge, the objectives in our study are: 1) To determine the value of myocardial strain and cardiac troponin levels during and after chemotherapy treatment with anthracyclines, and to evaluate their ability to predict CTRCD, in female patients with newly diagnosed early stage HER2 negative breast cancer and with a low baseline risk for cardiotoxicity. 2) To design and develop an experimental model of anthracyclines cardiotoxicity induction in rats, in which we can assess the presence and magnitude of myocardial fibrosis and its relationship with myocardial strain and cardiac troponin. In the clinical study patients with early stage breast cancer and with a low baseline risk for cardiotoxicity were consecutively recruited during one year. Baseline echocardiography was performed with quantification of global longitudinal strain (GLS) and 3D LVEF, and this study was repeated after cycles 2 and 4 of treatment with anthracyclines, as well as 12 and 24 months after completing this treatment. We also performed blood tests with quantification of high sensitive cardiac troponin T (hs cTnT) at baseline and after each cycle of anthracyclines. Regarding the animal model, we divided the animals into two groups: a group received epirubicin treatment via intraperitoneal injection at a cumulative dose of 20 mg/kg divided into 4 doses, and the other group was the control one, in which they received saline solution with the same periodicity. Baseline echocardiography was performed with quantification of radial strain, circumferential strain and LVEF. This study was repeated after anthracycline cycles 2 and 4. Blood tests with quantification of cardiac troponin I (cTnI) were also performed. After completing the treatment, we studied histology and expression of fibrosis genes in heart tissue. RESULTS In the clinical study 33 patients were included. The mean age was 52.79 ± 10.17 years. The most commonly prescribed anthracycline was epirubicin, and the most frequent cumulative dose was 360 mg/m2 (divided into 4 cycles). 15.15% of the patients developed CTRCD 12 or 24 months after completing anthracycline treatment (most of them at 12 months), defined as a decrease in LVEF> 10%, with final LVEF ≤53%. GLS was affected in a higher percentage of patients (33.3%) during cancer treatment, and all the patients who presented CTRCD had previously developed a decrease in GLS. The decrease in GLS after the fourth anthracycline cycle was able to predict, with a good sensitivity and specificity, the future decrease in LVEF. In our sample, there was a progressive elevation of hs cTnT throughout the anthracycline cycles. Values above the upper limit of normality were reached in 39.39% of the patients; all of them were small elevations. However, these elevations were not associated to the development of CTRCD, and we have not observed a relationship between GLS and hs cTnT. In a 24-month follow-up, and receiving cardiologic treatment, 75% of the patients had LVEF recovery to normal values. In the animal model 16 rats were included: 8 received epirubicin treatment and 8 were the control group. Anthracycline chemotherapy produced fibrosis quantified both histologically and by gene expression. In the study of fibrosis gene expression we observed a higher expression of Collagen I in the anthracycline treatment group compared to the control group, and a trend to a higher expression of transforming growth factor beta (TGFB) 2 - not statistically significant -. There were no differences in the expression of Collagen III or TGFB1. We observed an early decrease in left ventricular circumferential strain, that took place before the decrease in LVEF. Nevertheless radial strain was decreased at the same time of the fall in LVEF. There was a strong correlation between the decrease in left ventricular circumferential strain and the next variables: histologically quantified myocardial fibrosis, Colagen I expression and TGFB2 expression. There was not an increase in conventional cardiac troponin I in animals treated with anthracyclines. CONCLUSION We observed a 15.15% of CTRCD in our sample of patients with breast cancer and a low baseline risk for cardiotoxicity. The incorporation to the anthracycline surveillance protocol of an echocardiography with GLS quantification after the last anthracycline cycle would allow to predict the future development of CTRCD. In our animal model, we have verified that chemotherapy with anthracyclines produces myocardial fibrosis, and we have observed a strong correlation between myocardial strain and myocardial fibrosis.