Adiciones 1,4-conjugadas a deshidroalaninas quirales para la síntesis de aminoácidos no naturales
- Autores: Paula Oroz Mateo
- Directores de la Tesis: Jesús Manuel Peregrina García (dir. tes.), Gonzalo Jiménez Oses (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de La Rioja ( España ) en 2022
- Idioma: español
- Número de páginas: 497
- Títulos paralelos:
- 1,4-Conjugated additions to chiral dehydroalanines for the synthesis of unnatural amino acids
- Tribunal Calificador de la Tesis: Elena Fernández Gutiérrez (presid.), María del Mar Zurbano Asensio (secret.), Uxue Uria Pujana (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química por la Universidad de La Rioja
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Dialnet
- Resumen
- español
En esta Tesis Doctoral se estudia la reactividad de diferentes deshidroaminoácidos quirales bicíclicos derivados de serina, desarrollados en el grupo de investigación de “Química Biológica” de la Universidad de La Rioja, grupo en el que se ha desarrollado este trabajo. Los α,β-deshidroaminoácidos son un tipo de electrófilos muy empleados para obtener aminoácidos no naturales a través adiciones 1,4-conjugadas con nucleófilos de distinta naturaleza. Sin embargo, su versión quiral que permitiría el acceso a dichos aminoácidos enantioméricamente puros se considera todavía un reto sintético.
Tomando como hipótesis de partida el estudio previo de la reactividad de una deshidroalanina cíclica quiral frente a nucleófilos azufrados (S-nucleófilos), con los que se consiguieron derivados de cisteína con elevado interés biológico, en esta Tesis se pretende expandir esta metodología a diferentes nucleófilos que permitan la síntesis de diversos aminoácidos no naturales en sus formas enantiopuras.
Concretamente, en el Capítulo 3, se realiza un estudio de la reacción de adición de tipo Michael con N-, Se- y C-nucleófilos. Gracias a esta metodología se pueden obtener derivados de α,β-diaminoácidos y bis-α-aminoácidos, entre los que destaca la histidinoalanina, la cual está relacionada con el envejecimiento celular. Por otro lado, también se pueden obtener β-seleno-α-aminoácidos, los cuales presentan gran interés gracias a sus actividades antivirales y anticancerígenas. En este caso, destaca la síntesis de un derivado mimético del antígeno Tn, el cual muestra mejores propiedades de reconocimiento molecular de anticuerpos que el derivado natural, gracias a la incorporación de selenio en el enlace glicosídico. Por último, se tiene acceso a aminoácidos no naturales sustituidos en el carbono β con otros grupos a través de enlaces C-C, aunque esta síntesis está bastante limitada debido a la necesidad de emplear nucleófilos con hidrógenos lo suficientemente ácidos que sean susceptibles de ser desprotonados.
Por ello, en el Capítulo 4, se presenta un nuevo tipo de reactividad de estos electrófilos basada en las reacciones de adición 1,4-conjugadas empleando radicales para la formación de enlaces C-C, conocida como reacción de Giese. Además, estos radicales se forman mediante reacciones fotocatalizadas por luz azul. Gracias a esta reactividad se pueden sintetizar distintos derivados de aminoácidos no naturales, como por ejemplo un derivado Se-protegido de la selenohomocisteína y un derivado que posee un grupo alquino susceptible de ser utilizado en reacciones de tipo “click” con azidas, el cual tiene un uso potencial en química de bioconjugación.
Por otra parte, en el Capítulo 5, se discute la síntesis de diferentes compuestos marcados isotópicamente con deuterio. La preparación y el uso de estos derivados es un campo de investigación en auge, ya que los fármacos funcionalizados con deuterio conservan su actividad biológica y además son más estables frente a la degradación, lo que permite el uso de dosis más bajas. Además, el marcaje con deuterio de diversos compuestos permite rastrearlos mediante diferentes técnicas, como por ejemplo la resonancia magnética nuclear.
Finalmente, en el Capítulo 6, se presenta el trabajo realizado durante la Tesis Doctoral en paralelo al tema general de dicha memoria. Se exponen diversas publicaciones en colaboración con otros miembros del grupo de investigación. Este trabajo se centra, por un lado, en la síntesis y reactividad de sulfamidatos cíclicos derivados de serina o α-metilserina frente a carbohidratos, y por otro, en el estudio y caracterización de compuestos derivados de isoserina mediante experimentos de resonancia magnética nuclear y análisis de difracción de rayos X.
- English
This Doctoral Thesis is focused on the reactivity of different serine-derived bicyclic chiral dehydroamino acids, developed in the research group in which this work has been carried out (QuiBi at University of La Rioja). α,β-Dehydroamino acids are a type of electrophiles widely employed in 1,4-conjugate additions with nucleophiles of different nature to obtain unnatural amino acids. However, their chiral version that would allow access to such enantiomerically pure amino acids is still considered a synthetic challenge.
Previously, the reactivity of a chiral cyclic dehydroalanine against sulfur nucleophiles (S-nucleophiles) has been studied, allowing the access to cysteine derivatives of high biological interest. Therefore, based on this works, in this Thesis we intend to expand this methodology to different nucleophiles that open the door to the synthesis of different enantiopure unnatural amino acids.
Specifically, in Chapter 3, a study of the Michael-type addition reaction with N-, Se- and C-nucleophiles has been developed. Thanks to this methodology, derivatives of α,β-diamino acids and bis-α-amino acids can be obtained, among which histidinoalanine, which is related to cellular aging, can be highlighted. On the other hand, β-seleno-α-amino acids can also be obtained, which present great interest thanks to their antiviral and anticancer activities. In this case, we can highlight the synthesis of a mimetic derivative of the Tn antigen, which show better antibody molecular properties thanks to the incorporation of selenium in the glycosidic bond. Finally, unnatural amino acids substituted at the β-carbon with other groups can be obtained through C-C bonds, although this synthesis is rather limited due to the need of employing nucleophiles with sufficiently acidic hydrogens susceptible to deprotonation.
Therefore, in Chapter 4, a new type of reactivity based on the 1,4-addition reactions is presented; however, in this case we employed radicals to form C-C bonds, which is known as the Giese reaction. Moreover, these radicals are generated by blue light photocatalyzed reactions. This reactivity allows the synthesis of interesting unnatural amino acids. For instance, a Se-protected derivative of selenohomocysteine to be used in native chemical ligation is described. In addition, an amino acid bearing an alkyne group susceptible to click reactions with azides is also obtained, which can be used in bioconjugation chemistry.
In Chapter 5, the synthesis of different compounds isotopically labelled with deuterium is discussed. The preparation and use of these derivatives is a booming field of research, since deuterium-labelled drugs retain their biological activity and are also more stable against degradation, which implies the use of lower doses. In addition, deuterium labelling of various compounds allows them to be traced by different techniques, such as nuclear magnetic resonance.
Finally, Chapter 6 presents the work carried out during the Doctoral Thesis in parallel to the main thread of this report. This work focuses, by one hand, on the synthesis and reactivity of cyclic sulfamidates derived from serine or α-methylserine against carbohydrates, and by other hand, on the study and characterization of compounds derived from isoserine by means of nuclear magnetic resonance experiments and X-ray diffraction analysis.
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