Efecto de los disruptores endocrinos sobre la respuesta inflamatoria sistémica , y perfil quimiotáctico tisular regulado por terapia biológica en la enfermedad de crohn
- Autores: Raquel Linares
- Directores de la Tesis: Rubén José Francés Guarinos (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Miguel Hernández de Elche ( España ) en 2022
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Manuel González Navajas (presid.), Mariam Aguas Peri (secret.), Manuel Barreiro de Acosta (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular y Celular por la Universidad Miguel Hernández de Elche
- Materias:
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- Resumen
La Enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) caracterizada por una inflamación transmural y segmentaria que puede darse a lo largo de todo el tracto intestinal. En su etiología son clave el fondo genético, los factores ambientales y la interacción desregulada del sistema inmunitario con la microbiota.
En la primera parte de la tesis evaluamos el efecto que ejercen los disruptores endocrinos sobre la actividad de la enfermedad. Se cuantificaron, en una cohorte de pacientes de EC, los niveles de diferentes disruptores endocrinos; citocinas proinflamatorias; niveles de expresión de receptores de estrógenos; uniones estrechas intestinales; y productos y metabolitos microbianos.
Observamos un aumento significativo del BPA en pacientes con un estado activo de la enfermedad y con un fenotipo ileal; y este aumento estaba especialmente acentuado cuando había presencia de ADN bacteriano, y directamente correlacionado con los niveles de endotoxina en suero y el aumento de IL-17 e IL-23, derivadas de los linfocitos Th. Los niveles de BPA se correlacionaron inversamente con factores de protección en la enfermedad como el butirato y el triptófano.
De este estudio se concluye que el BPA afecta la respuesta inflamatoria sistémica en aquellos pacientes con permeabilidad intestinal alterada y con metabolitos microbianos disbióticos en sangre; evidenciando un efecto patogénico sobre la EC.
En la segunda parte de la tesis nos centramos en el análisis del efecto que ejerce la terapia biológica sobre la red de quimiocinas implicada en el tráfico y reclutamiento inmunitario a nivel intestinal.
Se cuantificó la expresión de una amplia red de quimiocinas y sus receptores en muestras de tejido intestinal sano, medianamente inflamado y severamente inflamado en una cohorte de pacientes de EC activos en monoterapia con adalimumab, ustekinumab, vedolizumab y sin tratamiento.
3 Observamos que la red de quimiocinas evaluadas mostró grandes diferencias a nivel transcripcional en los diferentes estados de tejido en aquellos pacientes activos que no estaban sometidos a ningún tratamiento y que todos los tratamientos biológicos evaluados fueron capaces de reducir estas diferencias y homogeneizar la actividad transcripcional. En el tejido levemente inflamado las terapias indujeron un aumento de la expresión de los genes a nivel transcripcional, aunque ustekinumab mantuvo la disminución de la expresión de genes como CCL2, CCL3, CCL17 or CCL23. En el tejido severamente inflamado, todos los tratamientos produjeron una reducción de la expresión de quimiocinas. Cada una de las terapias indujo una regulación transcripcional específica sobre la función inmunológica, aunque todas ellas mostraron un regulador común sobre las células T.
Estas diferencias profundizan en el conocimiento del funcionamiento de la respuesta inmunitaria durante la inflamación intestinal y constituyen un avance hacia el tratamiento personalizado en EC.
