Resumen de Mapping the vulnerability to compulsion by Schedule-Induced Polydipsia: neurobehavioral domains and psychopharmacological modulation
- español
La compulsividad puede definirse como la perseveración de una respuesta irresistible e inapropiada para el individuo e inevitable a pesar de sus consecuencias negativas. Las compulsiones son el rasgo central observado en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), el ejemplo paradigmático de la compulsividad. Sin embargo, la evidencia clínica demuestra la presencia de conductas compulsivas en otras condiciones neuropsicopatológicas y el TOC es también comórbido con otros trastornos mentales como la esquizofrenia, el autismo, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad y la adicción (TDAH). Por lo tanto, la compulsividad podría considerarse un rasgo transdiagnóstico, lo que puede suponer un problema para los sistemas tradicionales de diagnóstico, prevención y tratamiento. En este sentido, el DSM-5 y el ICD-11 han sacado al TOC de la agrupación de trastornos de ansiedad y ahora se sitúa a la cabeza de una nueva familia de trastornos del espectro obsesivo-compulsivo (o Trastornos Obsesivo-Compulsivos y Relacionados, TOCRs), que incluye varios trastornos que comparten el comportamiento compulsivo como característica cardinal. La Roadmap for Mental Health Research ROAMER en Europa y el Research Domain Criteria RDoC del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos, son nuevas estrategias de investigación basadas en la identificación de conductas alteradas como rasgos transdiagnósticos, como la compulsividad, presentes en los TOCRs.
En la presente Tesis Doctoral, se estudió el comportamiento compulsivo utilizando un modelo preclínico denominado Polidipsia Inducida por Programa (PIP), caracterizado por el desarrollo de un comportamiento excesivo, persistente y desadaptativo bajo programas intermitentes de refuerzo alimentario durante 20 sesiones. Se han observado diferencias individuales en el comportamiento de bebida pudiendo seleccionar dos grupos de ratas, las bajas bebedoras (BB) y las altas bebedoras (AB), en función de sus tasas de bebida. El modelo preclínico de SIP permite identificar una población vulnerable a la compulsión (animales AB), para estudiar las características conductuales, neuroanatómicas y neuroquímicas en un fenotipo compulsivo. Los principales objetivos de la Tesis Doctoral fueron: (1) caracterizar el fenotipo compulsivo seleccionado por PIP, siguiendo los criterios propuestos por la RDoC centrados en la identificación de diferentes dominios conductuales y cognitivos; (2) determinar la neurobiología subyacente al comportamiento compulsivo observado en ratas AB mediante técnicas de neuroimagen; y (3) modular el comportamiento compulsivo en PIP mediante drogas psicoactivas y psicodélicas. Para evaluar los objetivos expuestos, se diseñaron tres series experimentales (serie conductual, neuroestructural y farmacológica): la primera serie experimental se propuso para probar el primer objetivo e incluye dos experimentos: el experimento 1 evaluó los dominios de inhibición motora, impulsividad cognitiva e inflexibilidad conductual en el fenotipo compulsivo de las ratas seleccionadas por PIP mediante la tarea de Demora Variable a la Señal (VDS, por sus siglas en inglés), la tarea de Aprendizaje Espacial Probabilístico Reversible (PSRL, por sus siglas en inglés) y la Tarea de Juego en Roedores (rGT, por sus siglas en inglés). El experimento 2 investigó el dominio motivacional, social y emocional en el fenotipo compulsivo de las ratas seleccionadas por el PIP mediante el Enfoque de Condicionamiento Pavloviano (PavCA, por sus siglas en inglés), el Programa Progresivo de Reforzamiento (PRSR, por sus siglas en inglés), el Test del Tubo de Dominancia Social (SDTT, por sus siglas en inglés) y la tarea de Evitación Pasiva (PA, por sus siglas en inglés). Además, se exploró la respuesta emocional mediante la evaluación de los niveles de corticosterona (CORT) en plasma en respuesta a la PIP en ratas Ab y BB. La segunda serie experimental se diseñó para probar el segundo objetivo. El experimento 3 investigó la morfología de las diferencias cerebrales en estructuras de materia blanca y gris en el fenotipo compulsivo de ratas seleccionadas por PIP mediante técnicas de neuroimagen. Por último, se propuso la tercera serie experimental para evaluar el tercer objetivo. El experimento 4 exploró el potencial terapéutico de diferentes drogas psicoactivas y psicodélicas como moduladores del comportamiento compulsivo en PIP. Se evaluaron los efectos de la administración aguda de Escopolamina, Metanfetamina (METH), Fetamina, Cannabidiol (CBD), WIN55212-2 y AM404 sobre el consumo compulsivo en PIP.
Los resultados de la primera serie experimental revelaron que, en el experimento 1, las ratas AB presentaron una mayor impulsividad cognitiva medida por la intolerancia a la demora en la tarea VDS, y por la toma de decisiones arriesgadas en la rGT y una inflexibilidad conductual por un menor número de inversiones en el PSRL, con una menor sensibilidad a la retroalimentación positiva demostrada por una menor estrategia de ganar-permanecer, en relación con los animales BB. Sin embargo, las ratas AB no difirieron en la inhibición motora en la VDS en comparación con las ratas BB. En el experimento 2, no hubo diferencias en las conductas motivacionales entre los animales AB y los LD. Sin embargo, en la evaluación de las conductas emocionales, las ratas AB fueron propensas a ser sumisas durante un encuentro social con un competidor desconocido en el SDTT, y también fueron más resistentes a la extinción en la prueba PA, mostrado por una latencia sostenida para entrar en el compartimiento oscuro en la última sesión de extinción en comparación con las ratas BB. Además, ambos grupos aumentaron los niveles de CORT en plasma después de la reexposición a la PIP, pero los animales AB tuvieron una respuesta significativamente menor en comparación con los animales BB.
En la segunda serie experimental, se utilizaron técnicas de neuroimagen en el experimento 3 y se descubrió que las ratas con AB mostraban un volumen significativamente mayor en estructuras de materia blanca (Cuerpo Calloso y Comisura Anterior), estructuras corticales (corteza motora y corteza orbitofrontal dorsolateral), estructuras subcorticales (estriado, área preóptica, amígdala, giro dentado, núcleo subtalámico, sustancia gris periacueductal, mesencéfalo y parasubiculum) y cerebelo en relación con los animales BB. Sin embargo, las ratas con AB mostraron una disminución del volumen del córtex prefrontal medial en comparación con las ratas con BB. No se observaron diferencias entre los grupos AB y BB ni en el volumen de todo el cerebro ni en el volumen del líquido cefalorraquídeo (LCR).
Finalmente, en la tercera serie experimental, el experimento 4 mostró que la administración de Escopolamina y METH alteraba la bebida compulsiva en PIP. En las ratas AB, la administración sistémica de Escopolamina redujo este comportamiento de forma dosis-dependiente. Además, la administración de METH reveló un efecto de curva en U invertida a través de un aumento en las dosis más bajas y una disminución en las dosis más altas de la bebida compulsiva en PIP. Sin embargo, ni la administración de Ketamina ni de fármacos cannabinoides indujo efectos selectivos sobre la bebida compulsiva en PIP, ya que las ratas AB y BB mantuvieron diferencias significativas en todas las dosis probadas.
De acuerdo a los resultados obtenidos, podemos concluir que las ratas compulsivas AB mostraron impulsividad cognitiva, inflexibilidad conductual y toma de decisiones arriesgada. Además, los animales AB mostraron un procesamiento aberrante de las consecuencias positivas y negativas, que podría estar modulando el desarrollo y mantenimiento del comportamiento compulsivo. Las ratas AB seleccionadas por PIP también mostraron alteraciones en las medidas socioemocionales pero no en las motivacionales. Además, nuestros datos aportan pruebas de la posible implicación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA, por sus siglas en inglés) en el desarrollo y mantenimiento de la compulsividad. Los animales AB presentaron un conjunto de anormalidades morfológicas y sugieren la implicación de circuitos frontoestriatales específicos y disociables y sus moduladores que tienen diferentes funciones vinculadas al comportamiento compulsivo en PIP. Por último, aportamos pruebas de que dosis bajas de Escopolamina y dosis intermedias de METH podrían reducir terapéuticamente las conductas compulsivas y los datos sugieren que no hay una participación directa del sistema endocannabinoide en la conducta compulsiva en PIP.
En conjunto, la presente Tesis Doctoral propone un posible fenotipo compulsivo con alteraciones neurocognitivas y neuroconductuales específicas en otros dominios, sugiriendo una red cerebral que incluye el tradicional circuito cortico-estriatal y otras áreas cerebrales menos estudiadas del circuito talámico-cortical, límbico y cerebeloso y una posible implicación del eje HPA en el comportamiento compulsivo. Además, estos resultados sugieren un potencial papel terapéutico de las drogas psicoactivas y psicodélicas recreativas en un modelo animal de compulsividad. Estos resultados pueden ayudar a comprender el fenotipo compulsivo para mejorar la detección y el tratamiento de los TOCRs
- English
Compulsivity can be defined as a perseveration of a response that is irresistible and inappropriate to the individual and unavoidable despite its negative consequences. Compulsions are the core feature observed in obsessive-compulsive disorder (OCD), the paradigmatic example of compulsivity. However, clinical evidence demonstrates the presence of compulsive behaviors also in other neuropsychopathological conditions and OCD is also comorbid with other mental disorders, such as schizophrenia, autism, attention-deficit hyperactivity disorder (TDAH), and addiction. Thus, compulsivity could be considered a transdiagnostic trait, which may be a problem for the traditional diagnostic systems, prevention, and treatment. In this sense, DSM-5 and CIE-11 have removed OCD from the anxiety disorder grouping and now stands at the head of a new family of obsessive-compulsive spectrum disorders (or Obsessive-Compulsive and Related Disorders, OCRDs), including several disorders that share compulsive behavior as a cardinal characteristic. The Roadmap for Mental Health Research in Europe ROAMER and the Research Domain Criteria RDoC by U.S. National Institute of Mental Health, are new research strategies based on the identification of altered behaviors as transdiagnostic traits, such as compulsivity, present in OCRDs.
In the present Doctoral Thesis, we studied compulsive behavior using a preclinical model called Schedule-Induced Polydipsia (SIP), characterized by the development of an excessive, persistent and maladaptive behavior under intermittent food-reinforcement schedules over 20 sessions. Individual differences in the drinking behavior have been observed and two groups of rats, low drinkers (LD) and high drinkers (HD) might be selected according to their rates of drinking. The SIP preclinical model allows us to identify a compulsive vulnerable population (HD animals), to study the behavioral, neuroanatomical and neurochemical characteristics in a compulsive phenotype. The main objectives of the Doctoral Thesis were: (1) to characterize the compulsive phenotype selected by SIP, following the RDoC criteria proposal focused on the identification of different behavioral and cognitive domains; (2) to determine the underlying neurobiology of compulsive behavior observed in HD rats using neuroimaging techniques; and (3) to modulate compulsive behavior on SIP by psychoactive and psychedelic drugs. In order to assess the objectives exposed, three experimental sets had been designed (behavioral, neurostructural and pharmacological set). The first experimental set was proposed to test the objective (1) and include two experiments: the experiment 1 assessed the motor inhibition, cognitive impulsivity and behavioral inflexibility domains by the Variable Delay-to-Signal (VDS), the Probabilistic Spatial Reversal Learning (PSRL), and the Rodent Gambling Task (rGT) in the compulsive phenotype of rats selected by SIP. The experiment 2 investigated the motivational, social and emotional domains by the Pavlovian Conditioned Approach (PavCA), the Progressive Ratio Schedule of Reinforcement (PRSR), the Social Dominance Tube Test (SDTT) and the Passive Avoidance (PA) in the compulsive phenotype of rats selected by SIP. Moreover, we further explored the emotional response through the assessment of plasma corticosterone (CORT) levels in response to SIP in HD and LD rats. The second experimental set was designed to test the objective (2). The experiment 3 investigated the morphology of brain differences in white and gray matter structures in the compulsive phenotype of rats selected by SIP using neuroimaging techniques. Finally, the third experimental set was proposed to assess the objective (3). The experiment 4 explored the therapeutic potential of different psychoactive and psychedelic drugs as modulators of compulsivity behavior on SIP. We assessed the effects of acute administration of Scopolamine, Methamphetamine (METH), Ketamine, Cannabidiol (CBD), WIN 55212–2 and AM404 on compulsive drinking on SIP.
The results from the first experimental set revealed that, in the experiment 1, HD rats presented increased cognitive impulsivity by delay intolerance on the VDS task, and by risky decision-making on the rGT, and behavioral inflexibility by a reduced number of reversals on the PSRL, with less sensitivity to positive feedback demonstrated by a decreased win-stay strategy, relative to LD animals. However, HD did not differ in motor inhibition on the VDS compared to LD rats. In the experiment 2, there were no differences in motivational behaviors between compulsive HD and non-compulsive LD animals on PavCA or on PRSR. However, in the assessment of socioemotional behaviors, HD rats were prone to be submissive during a social encounter with an unknown competitor on SDTT, and also were more resistant to extinction on PA test, shown by a sustained latency to enter the dark compartment at the last extinction session compared to LD rats. Moreover, both groups increased plasma CORT levels after SIP re-exposure, but HD animals had a significant blunted response compared to LD animals.
In the second experimental set, we used magnetic resonance imaging (MRI) in the experiment 3. We found that HD rats showed a significantly increased volume of white matter structures (Corpus Callosum and Anterior Commissure), cortical structures (Motor Cortex and dorsolateral Orbitofrontal Cortex), subcortical structures (Striatum, Preoptic Area, Amygdala, Dentate Gyrus, Subthalamic Nucleus, Periaqueductal Gray, Midbrain and Parasubiculum) and Cerebellum relative to LD animals. However, HD rats showed a decreased volume of medial Prefrontal Cortex compared to LD rats. No differences were observed between HD and LD groups in either the whole brain or in cerebrospinal fluid (CSF) volume.
Finally, in the third experimental set, experiment 4 showed that Scopolamine and METH administration modified compulsive drinking on SIP. In HD rats, systemic administration of Scopolamine reduced compulsive drinking in a dose-dependent manner. Moreover, METH administration revealed an inverted U-curve effect via an increase at lower doses and decrease at higher doses of compulsive drinking on SIP. However, neither Ketamine nor cannabinoid drugs administration induced selective effects on compulsive drinking on SIP as LD nor HD maintained significant differences at all doses tested.
According to the results obtained, we can conclude that HD compulsive rats showed cognitive impulsivity in terms of delay intolerance and impulsive risk decision-making and behavioral inflexibility. Furthermore, an aberrant processing of positive and negative outcomes might be modulating the development and maintenance of compulsive behavior. HD rats selected by SIP also exhibit alterations in socioemotional but not motivational mechanisms. Moreover, our data provided evidence of the possible implication of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis for the development and maintenance of compulsivity. HD animals presented a collection of morphological abnormalities and suggests the implication of specific and dissociable fronto-striatal circuits and their modulators, which have different functions linked to compulsive behavior on SIP. Finally, we provided evidence that low doses of Scopolamine and intermediate doses of METH might therapeutically reduce compulsive behaviors and suggest that there is not a direct participation of the endocannabinoid system in compulsive behavior on SIP.
Taken together, the present Doctoral Thesis proposes a possible compulsive phenotype with specific neurocognitive and neurobehavioral impairments in other domains, suggesting a brain network that includes the traditional cortico-striatal circuit and other less studied brain areas of the thalamic-cortical, limbic and cerebellar circuit and a possible implication of HPA axis in compulsive behavior. Moreover, these findings suggest a potential therapeutic role of recreational psychoactive and psychedelic drugs on an animal model of compulsivity. These results help to understand the compulsive phenotype to enhance the detection and treatment of OCRDs.
