Nuevos sistemas de reconocimiento molecular basados en organocalcógenos. Agentes antiparasitarios y antiproliferativos

• Autores: Mónica Martínez Montiel
• Directores de la Tesis: Penélope Merino Montiel (dir. tes.), Óscar López López (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Número de páginas: 240
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  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen

  • La presente Tesis Doctoral, desarrollada en cotutela entre los grupos de investigación Síntesis y Modificación de Productos Naturales (Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, México) y Química Fina de Carbohidratos (Universidad de Sevilla, España), está orientada a la búsqueda de compuestos con potencial actividad antiproliferativa. Se ha abordado la preparación de tio- y selenosemicarbazonas aromáticas, modificando la distancia entre el anillo aromático N-4 y la tiosemicarbazona, la naturaleza del anillo aromático, así como la naturaleza de los sustituyentes del anillo aromático en N-4. Los ensayos in vitro indican que las tiosemicarbazonas y sus selenoisósteros con un fragmento de tipo 2-piridilo, se comportan como excelentes agentes antiproliferativos, con actividades en el rango nM en muchos de los casos. La introducción de un grupo sulfonamido permitió el acceso a una amplia variedad de tiosemicarbazonas que mostraron un buen perfil como inhibidores de CAs. Las propiedades físico-químicas y farmacocinéticas de los mejores compuestos, así como la posible identificación de dianas terapéuticas han sido predichas empleando el software SwissADME y PASS online, respectivamente. Además, se abordó la preparación de un elevado número de tioureas bicíclicas derivadas de carbohidrato, a partir de isotiocianatos de arilsulfonamidas y de cumarina. Se ha modificado la configuración del carbohidrato de partida, la posición del grupo sulfonamido en el anillo aromático, el tamaño del espaciador entre la cumarina y el residuo de carbohidrato, así como la naturaleza de los sustituyentes en las posiciones C-3 y C-4 de la cumarina. Destacan todos los derivados de galactosa y manosa, que se comportaron como muy potentes inhibidores de la CA XII (Ki 2.9‒5.1 nM). Finalmente se abordó la preparación de un pequeño panel de sales de trifenilfosfonio derivadas del ácido oleanólico con objeto de obtener una serie de agentes mitocondriotrópicos con actividad antitumoral (mitocans). La evaluación de la actividad antiproliferativa in vitro mostró que los tres derivados con el espaciador más corto se comportaron como agentes antiproliferativos muy potentes frente a las 6 líneas tumorales ensayadas, con valores de GI50 comprendidos entre 13‒88 nM, y excelente selectividad. El análisis mediante microscopia de imagen de células vivas permitió detectar la presencia de apoptosis en el modo de acción de estos compuestos. Así mismo, se llevó a cabo un estudio in vivo con ratones donde se observó que la administración de tan sólo 0.55 mg/kg del derivado tres días a la semana, durante 20 días condujo a una reducción muy significativa del crecimiento del tumor (en torno a un 58%), sin observar efectos adversos en el ratón.