Valoración de la insuficiencia renal y sus complicaciones del metabolismo mineral-óseo y vasculares en las personas con Síndrome de Down

• Autores: Esther Junco Ortega
• Directores de la Tesis: Borja Quiroga Gili (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Número de páginas: 166
• Tribunal Calificador de la Tesis: Fernando de Álvaro Moreno (presid.), Carmen Sánchez González (secret.), Ramón Costa Segovia (voc.), M. L. Herreros Fernández (voc.), David Arroyo (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Sociología
    • Problemas sociales
      • Enfermedad
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Introducción: El síndrome de Down (SD) es el trastorno cromosómico más frecuente en recién nacidos vivos y la primera causa de discapacidad psíquica congénita en los países occidentales. Los adultos con SD tienen problemas de salud propios y particularidades clínicas caracterizadas principalmente por un proceso de envejecimiento de inicio temprano y acelerado; así como una mortalidad más precoz que el resto de la población. 
Sin embargo, las personas con SD han sido propuestas como un modelo libre de ateroesclerosis para lo que hasta el momento no existe una explicación biológica. Presentan de forma generalizada obesidad y dislipemia (DL) sin que esto se traduzca en un aumento del riesgo cardiovascular. 
Gracias a los avances médicos de las últimas décadas se ha conseguido un aumento progresivo de la esperanza de vida del SD situándose actualmente en más de 60 años de edad. Esta situación ha generado que esta población empiece a desarrollar patologías propias de edades avanzadas tales como la insuficiencia renal (IR), apenas estudiada en estos sujetos. Hasta ahora lo recogido en la literatura mostraba una patología renal escasa, si bien la creatinina no parece ser el mejor marcador por la peculiar distribución corporal del SD (mayor perímetro abdominal, tronco y extremidades cortas y menor masa muscular). 
Respecto al metabolismo óseo es bien sabido que las personas con SD tienen una menor densidad mineral ósea que la población general, con el consecuente aumento de riesgo de osteoporosis y fracturas óseas. 
Podemos decir pues que en los sujetos con SD encontramos una interesante disyuntiva: por un lado presentan un hueso adinámico de bajo remodelado y envejecimiento precoz; pero sin embargo disfrutan de una protección vascular para la que apenas se ha encontrado explicación.

    
Material y métodos: el proyecto se divide en dos cohortes de pacientes con SD. 
a. En primer lugar, un estudio descriptivo transversal donde se analizaron los registros clínicos de 296 pacientes con SD que acudieron a la consulta monográfica del Hospital de La Princesa. Se midieron variables clínicas, antropométricas y analíticas incluyendo función renal y parámetros asociados. Se analizaron las características de los pacientes con y sin IR.

    b. En segundo lugar se realizó un estudio prospectivo analítico que analizaba y comparaba una muestra seleccionada con SD con otra muestra de pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) y otra muestra de población sana.

    b.1.Población con SD: se seleccionaron 81 adultos con SD de la consulta monográfica del Hospital de La Princesa. Se recogieron datos epidemiológicos, clínicos y analíticos (incluyendo marcadores óseos, renales, moleculares y de tejido graso). En la visita a la consulta se realizó ecografía renal, medición de la velocidad de onda de pulso aórtica (VOP) y grosor íntima-media carotídeo (GIM). Se recogieron valores antropométricos mediante la realización de bioimpedanciometría multifrecuencia (BIS) y densitometría-DXA. El tiempo de reclutamiento fue de 12 meses.

    b.2. Población con IRC: se seleccionaron 45 pacientes adultos que tuviesen Enfermedad renal crónica estadio III-V según las guías KDOQI, sin terapia renal sustitutiva y estables. Se recogieron datos clínicos y analíticos.

    b.3. Población sana: se seleccionaron treinta y dos pacientes sanos, voluntarios, escogidos del biobanco del Hospital Universitario de La Princesa, Madrid. Se recogieron datos analíticos.

    
Resultados: a. Estudio descriptivo transversal: se incluyó a 296 adultos con SD, con edad media de 35±11 años, 47% varones, con un índice de masa corporal (IMC) medio de 27,7±5,2 kg/m2 y superficie corporal (SC) media de 1,54±0,16 m2. De toda la muestra, el 2,7% presentaron un filtrado glomerular (FG) por CKD-EPI menor de 60 ml/min/1,73 m2. Cuando ajustamos el FG para la SC, encontramos que el 9,8% presentaban un FG por CKD-EPI menor de 60 ml/min/m2 (p<0,0001). Cuando comparamos a los sujetos con y sin IR, encontramos que aquellos con FG<60ml/min/m2, eran más mayores(p<0,001), había menos varones(p=0,012), tenían menor peso(p=0,03) y talla(p<0,01), mayor creatinina sérica(p<0,001) y menores cifras de hemoglobina(p=0,042).
 b. Estudio prospectivo analítico: se incluyó a 81 adultos con SD con una edad media de 39 ± 12 años de edad, de los cuales el 56,8% eran varones. El 28 % eran obesos (IMC medio calculado 27,6 ± 6,1 Kg/m2). Solo 6,2% eran hipertensos (PAS media 114 ± 13,4 y PAD media 68 ± 11,4 mmHg) y la frecuencia cardiaca (FC) media se situó en 63 ± 11,6 lpm. Ningún paciente era diabético, el 19,4 % presentaban dislipemia (DL) y el 10,3% hipertrigliceridemia. El 28,4% padecían hiperuricemia con un acido úrico (AU) medio de 5,9 ± 1,2 mg/dl. El GIM medio fue de 0,54 ± 0,10mm en varones y 0,52 ± 0,07mm en mujeres, sin encontrarse diferencias significativas entre ambos (p=0,31) pero si un aumento significativo con la edad (p<0,001). 
La VOP media fue de 7,1 ± 1,98m/seg en varones y 6,5 ± 1,87m/seg en mujeres, sin diferencias por sexo (p=0,53) pero con un aumento significativo con la edad (p<0,001). 
El IMC medio obtenido por BIS fue de 27,4 ± 6,4 Kg/m2, con un índice de tejido graso (FTI) de 11,9 ± 7 Kg/m2, y un índice de masa magra (LTI) de 14,8 ± 3,7 Kg/m2. Se obtuvo una alta correlación entre IMC por BIS e IMC según Densitometría-DXA, así como entre FTI y valor de masa grasa de la Densitometría-DXA (11,9 ± 5,5). El 85,2% tenían sobrehidratación según OH por BIS, con una sobrecarga media de 2,7±1,6 L.
No encontramos relación entre IMC con hipercolesterolemia (p=0,35), HTA (p=0,62), TAD (p=0,1), ni IR (p=0,52). Si existió relación de IMC con hipertrigliceridemia (p=0,0009) y con TAS (p=0,02).
No encontramos relación entre AU e hipertensión (HTA) (p=0.43), pero si entre AU e IR (p<0.05) y AU y obesidad (p<0,05). Los pacientes con hiperuricemia tenían más prevalencia de los distintos factores de riesgo cardiovascular (FRCV), si bien solo existían diferencias significativas en obesidad (p<0,01).
Se encontró relación de GIM con HTA (p=0,03), pero no de GIM con DL, obesidad ni hipertrigliceridemia.
VOP se correlacionó con HTA (p=0,01 ), con DL (p=0,04) e hipertrigliceridemia (p=0,02).
No se encontró sin embargo relación entre VOP y obesidad (p=0,6), ni entre VOP y FC (p=0,66).
En las curvas ROC para predecir el diagnostico de HTA a través de GIM y VOP encontramos para GIM un punto de corte de 0,528 mm (S 80%, E 53,9%); con un AUC de 0,70 (IC 95% 0,44 a 0,98). La curva ROC de VOP tenía un punto de corte de 8,3 m/seg (S 100%, E 85%) con AUC de 0,9 (IC 95% 0,82 a 0,97). 
Respecto a la función renal el tamaño medio del riñón derecho fue de 9,4 ± 0,9 cm, y el del riñón izquierdo de 9,4 ± 0,8cm. Solo un 1,2% tenían anomalías renales. La creatinina media fue de 0,97 ± 0,17 mg/dL, con una media de FG según CKD-EPI de 88 ± 17 ml/min/1.73m2; y tras ajustar el FG para la SC de 79 ± 20 ml/min. La cistatina media fue 1,29 ± 0,18 mg/L y el FG medio con la fórmula de Hoek de 58 ± 8.
El porcentaje de IR según creatinina fue del 23%, según FG CKD-EPI del 3,8%, según FG ajustado a SC del 13 % y según cistatina C del 100%, con una cistatina media de 1,29 mg/l ± 0,18 (que contrastaba con una cistatina media en la población sana control de 0,78 mg/l ± 0,09, (p<0.0001) ). La cistatina C aumentó con la edad, pero no de forma significativa. No encontramos asociación entre la cistatina C y los distintos FRCV. Respecto a los marcadores del metabolismo mineral óseo, encontramos en el SD valores superponibles a los de la población sana, con una media de Calcio de 9,3 ± 0,3 mg/dL, de 3,62 ± 0,4 mg/dL de Fósforo, 29,5 ng/mL ± 15 de Vitamina D, 47,7 ± 25,4 pg/mL de PTHi, y 74 ± 17,24 UI/L de Fosfatasa Alcalina. 
Al comparar estos valores de SD con los de nuestra muestra con IRC obtuvimos diferencias estadísticamente significativas en Vitamina D (p<0,005), PTHi (p<0,00005) y Fosfatasa Alcalina (p<0,05).

    Al valorar la densidad de masa ósea encontramos que solo el 29% tenían ausencia de alteraciones óseas, encontrando osteoporosis hasta en el 43% (siendo severa en el 7%). 
La mediana de FGF 23 en SD fue de 101,25 ng/ml (IQR 77,3), no existiendo diferencias significativas según el sexo (p=0,11) ni la edad (p=0,95). Este resultado fue muy superior al valor medio de referencia en la población sana recogido en la literatura de 29,23 pg/ml y al de nuestra muestra con IRC de 79,4 pg/ml (IQR 121,8). 
La media de klotho en SD fue de 0,671 ± 0,514 pg/ml, sin existir diferencias significativas según el sexo (p=0,96) ni la edad (p=0,48). Este era superior en SD al klotho medio encontrado en nuestra muestra de IRC (0,219 ± 0,114 ng/ml) pero muy inferior al klotho encontrado en sanos (9,835 ± 5, 586 ng/m).
No encontramos asociación de FGF 23 y klotho con los distintos FRCV (p>0,05 en todas las correlaciones). 
La mediana de leptina en SD fue de 6,3 ng/mL (IQR 14,5), con diferencias muy significativas según sexo (p<0,00001), siendo en hombres de 4,4 ng/mL (IQR 2,9) y en mujeres de 23,2 ng/ml (IQR 24,5). Estos valores fueron inferiores a los de referencia de la población sana (7,2 ng/ml y 24,5 ng/ml respectivamente).
Por último, en SD la mediana de Fetuína A fue de 37 picog/mL (IQR 64,2 picog/mL), frente a 123,4 picog/mL (IQR 54,1 picog/mL) en sanos y 0,2 picog/mL (IQR 0,17 picog/mL) en pacientes con IRC, con diferencias significativas entre ellos (p< 0,000001).

    Conclusiones Los pacientes con SD presentan de forma generalizada obesidad y DL, pero esto no se traduce en un aumento del riesgo cardiovascular, teniendo una escasa prevalencia de síndrome metabólico, DM e HTA. Los niveles descendidos de leptina, la ausencia de HTA debida a una hipoactividad simpática y los valores altos de osteocalcina parecen explicaciones plausibles de la protección vascular del SD. Una VOP y un GIM menores en el SD confirman la ausencia de daño vascular subclínico en esta población. 
Los valores de de IMC, masa grasa y masa magra obtenidos por la BIS son prácticamente idénticos a los dados por la DXA, pudiendo validar la BIS como un método eficaz para una valoración precisa de la composición corporal en la población con SD. 
Los sujetos con SD presentan una prevalencia de IR infraestimada por las formulas clásicas para el cálculo del FG debido a la falta de validación de la creatinina en esta población. Es necesario validar un nuevo método para el diagnostico correcto de la IR en SD que tenga en cuenta su peculiar composición corporal y situación de estrés oxidativo crónico.
El incremento de FGF 23 y descenso de klotho no se explica en el SD por los FRCV ni por el grado de IR. Esto puede deberse a una estructura renal menor y al envejecimiento celular de los túbulos renales, así como a la situación de inflamación sistémica y estrés oxidativo que envuelven al SD.
El déficit de klotho a su vez podría ser uno de los responsables del envejecimiento prematuro y el alto grado de osteoporosis que caracterizan a esta población. Actualmente aún existe una falta de evidencia en el manejo clínico de las personas con SD, siendo necesarias nuevas vías que amplíen el conocimiento de esta población.