Resumen de Individualización del tratamiento con acenocumarol: Desarrollo de nuevos algoritmos farmacogenéticos y su validación en enfermedad tromboembólica venosa
OBJETIVOS GENERALES: (1) Desarrollo de un modelo predictivo de la dosis estable de acenocumarol en diversas patologías. (2) Validación prospectiva de un algoritmo farmacogenético de dosificación de acenocumarol en pacientes con enfermedad tromboembólica venosa.
MÉTODOS y RESULTADOS: En esta tesis doctoral se incluyen 3 estudios propios y un metaanálisis colaborativo internacional. Todos los estudios han sido aprobados por las autoridades reguladoras pertinentes y acorde a cada tipo de estudio.
1. Nuevo algoritmo farmacogenético de predicción de dosis en acenocumarol para obtener una anticoagulación estable en una población española con diversas patologías que requiera anticoagulación con acenocumarol.
Se reclutaron 685 pacientes en 2 hospitales españolas y 1 centro de atención primaria. Se eligió al azar el 80% de los pacientes (n = 556), considerando una distribución equitativa de genotipos para conformar la cohorte de generación del algoritmo. El 20% restante (n = 129) formó la cohorte de validación. Se utilizó un modelo de regresión lineal múltiple para generar el algoritmo utilizando la dosis estable de acenocumarol como variable dependiente y las variables clínicas y genotípicas como variables independientes. Las variables incluidas en el algoritmo fueron la edad, el peso, el uso de amiodarona, el estado de inductor enzimático, el rango objetivo de la razón internacional normalizada (INR) y la presencia de CYP2C9*2 (rs1799853), CYP2C9*3 (rs1057910), VKORC1 (rs9923231) y CYP4F2 (rs2108622). El coeficiente de determinación (R2) explicado por el algoritmo fue del 52,8% en la cohorte de generación y del 64% en la cohorte de validación. Según el tipo de patología, las R2 fueron: fibrilación auricular, 57,4%; sustitución valvular, 56,3%; y enfermedad tromboembólica venosa, 51,5%. Se clasificó a los pacientes en 3 grupos según la dosis estable (<11 mg/semana, 11-21 mg/semana, >21 mg/semana), el porcentaje de pacientes correctamente clasificados fue mayor en el grupo intermedio, mientras que la diferencia entre los algoritmos farmacogenético y clínico aumentó en los grupos de dosis extremas.
2. Evaluación de la posible influencia de 2 polimorfismos del POR (POR*28 y rs2868177) en la dosis estable de acenocumarol.
Estudio observacional y transversal. Se reclutaron pacientes en anticoagulación estable con acenocumarol desde el Hospital Universitario La Paz y un Centro de Atención Primaria. Los datos obtenidos incluían la edad, el sexo, la raza, peso y estatura, los resultados del INR, dosis de acenocumarol en los últimos 3 meses y la medicación concomitante (amiodarona y estado del inductor enzimático). Se recogió una muestra de sangre para la determinación de CYP2C9, VKORC1, CYP4F2, APOE y dos variantes del genotipo POR. Para evaluar la influencia del POR se utilizó el último algoritmo farmacogenético previamente diseñado.
Se reclutaron 340 pacientes. El coeficiente de determinación (R2) fue de 51,5% con un criterio de información de Akaike de 234,22. La inclusión de los polimorfismos del POR*28 aumentó la R2 al 52,0% y redujo el criterio de información de Akaike a 230,58. El POR*28 heterocigoto mostró significación estadística en el algoritmo.
3. Influencia del CYP4F2, VKORC1 y CYP2C9 en la dosis de cumarina: un metaanálisis de datos de pacientes individuales en más de 15.000 individuos.
Se incorporó un total de 15.754 pacientes de 38 estudios. Se solicitó a los autores de estos estudios los siguientes datos de sus pacientes: sexo, edad, etnia, genotipos, indicación de tratamiento con cumarina, INR objetivo, tipo de cumarina utilizada y dosis de mantenimiento. Y otros datos adicionales como peso, estatura y uso de fármacos concomitantes cuando se disponían de ellos. La diferencia en la dosis logarítmica de cumarina para los sujetos con al menos un alelo T (CT + TT) del CYP4F2 en comparación con los sujetos de tipo salvaje (CC) fue de 0,09 (IC 95%: 0,07-0,10), lo que corresponde a un aumento del 9 % en mg/semana (IC del 95%: 7-10%).
4. Ensayo clínico para la evaluación de la efectividad y seguridad del uso de un algoritmo de dosificación de acenocumarol que incorpora variables demográficas, clínicas y farmacogenéticas en pacientes con Enfermedad Tromboembólica Venosa.
Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico que evaluó la eficacia de un algoritmo farmacogenético de dosificación frente a un ajuste de dosis estándar al inicio del tratamiento con acenocumarol. Se incluyeron 144 pacientes con enfermedad tromboembólica venosa. El día del reclutamiento, se obtuvo una muestra de sangre para la determinación del genotipo (CYP2C9*2, CYP2C9*3, VKORC1, CYP4F2, APOE). El ajuste de dosis se realizó el día 3 o 4 después del inicio del tratamiento, según el grupo asignado, se hizo seguimiento durante 12 semanas. La variable principal fue el porcentaje de pacientes con un INR dentro del rango terapéutico en el día 7 de tratamiento. Treinta y cuatro (47,2%) pacientes tenían un INR dentro del rango terapéutico en el día 7 después del inicio del tratamiento en el grupo guiado por el genotipo en comparación con 14 (21,9%) en el grupo de control (p = 0,0023). No hubo diferencias estadísticamente significativas en el tiempo para lograr un INR estable, el número de INR dentro del rango en las primeras 6 semanas y al final del estudio.
CONCLUSIONES: Los polimorfismos de los tres genes estudiados (CYP2C9, VKORC1 y CYP4F2) añadidos a variables demográficas-clínicas, contribuyen a predecir la dosis de acenocumarol para obtener un INR estable en una cohorte de pacientes con diversas patologías, logrando explicar un 52.8% de la variabilidad en los requerimientos de dosis de acenocumarol. El POR*28 heterocigoto tuvo una asociación estadísticamente significativa, sin embargo, su contribución a la capacidad predictiva del algoritmo es baja. El polimorfismo CYP4F2*3 influye en los requerimientos de dosis de acenocumarol, incrementando la dosis semanal en un 9%. La realización del ensayo clínico permitió validar el algoritmo farmacogenético de dosificación de acenocumarol en pacientes con enfermedad tromboembólica venosa, habiéndose mostrado efectivo para obtener más precozmente un INR dentro del rango terapéutico, sin mostrar diferencias estadísticamente significativas en términos de acontecimientos adversos clínicos relevantes en comparación con la práctica clínica habitual.
