Resumen de Effect of the inhibition of the phosphatase calcineurin in a murine model of experimental atherosclerosis
RESUMEN La aterosclerosis, una enfermedad cardiovascular inflamatoria crónica, se caracteriza por el engrosamiento de la pared arterial que termina con la formación de una placa de ateroma. En este proceso, el depósito de colesterol, la inflamación, la formación de la matriz extracelular y la trombosis juegan un papel importante. La identificación de las moléculas implicadas en estos procesos podría contribuir al desarrollo de mejoras en los tratamientos para estas patologías. La fosfatasa calcineurina juega un papel clave en la activación de células T, la expresión de citoquinas, el crecimiento y la diferenciación del músculo esquelético y cardíaco, y muchos otros procesos relacionados con la inflamación. Por lo tanto, calcineurina podría representar una diana terapeútica para la prevención de la respuesta inflamatoria que desencadena el proceso aterosclerótico. La hipótesis de este trabajo defiende que la inhibición de la calcineurina en un modelo de ratón de aterosclerosis experimental reduce la progresión de la placa en las primeras etapas de la enfermedad. Se demuestra que la inhibición de la actividad fosfatasa CN, por inhibición farmacológica o mediante la expresión de un péptido inhibidor, reduce la formación de la placa de aterosclerosis en las fases tempranas de esta patología en un modelo animal. Los resultados obtenidos contribuyen a la identificación de la calcineurina como una posible diana terapéutica para la prevención de la progresión de la aterosclerosis.
Este estudio también describe un sistema de expresión lentiviral que contiene el promotor de la E¿selectina (ESELp) y permite la expresión del transgen en respuesta a inflamación. La inducción de este sistema lentiviral en situaciones pro¿inflamatorias se confirmó en un ensayo de matrigel subcutáneo y en un modelo murino de artritis. Nuestros resultados indican que el sistema lentiviral basado en ESELp, cuya expresión aumenta en los episodios recurrentes de inflamación aguda y disminuye durante la fase de remisión, podría tener una aplicación en el diseño de nuevas estrategias para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como la aterosclerosis.
SUMMARY Atherosclerosis, a chronic inflammatory cardiovascular disease, is characterized by the thickening of the arterial wall that will end up in the formation of an atherosclerotic plaque. In this process, cholesterol deposition, inflammation, extracellular¿matrix formation and thrombosis play important roles. The identification of molecules involved in these processes could aid the development of improved treatments for these pathologies. The phosphatase calcineurin is a key effector of T¿cell activation, cytokine gene expression, skeletal and cardiac muscle growth and differentiation, and many other inflammation¿related processes. Therefore, it stands as a promising target for preventing the inflammatory response that triggers the atherosclerotic process. We show that the inhibition of calcineurin in a murine model of experimental atherosclerosis reduces plaque progression in early stages of the disease. This inhibition is achieved pharmacologically or by lentiviral delivery of a CN¿inhibitory peptide. Our results identify calcineurin as a potential therapeutic target for prevention of atherosclerosis progression.
This study also describes a lentivector containing the E¿selectin promoter (ESELp) that selectively drives transgene expression during early inflammation. The specificity of induction of this lentivector under inflammatory conditions was confirmed in a matrigel plug assay and in a murine arthritis model. Our results indicate that the ESELp¿based expression system, that is upregulated in acute inflammation episodes and is down¿regulated during remission, could have a potential application in the design of new strategies for the treatment of inflammatory diseases such as atherosclerosis.
