Caracterización del microambiente tumoral y puntos de control inmune del carcinoma microcítico de pulmón: implicaciones pronósticas y predictivas

• Autores: Elisabeth Jiménez Aguilar
• Directores de la Tesis: Eva Maria Garrido Martin (dir. tes.), Luis Paz-Ares Rodríguez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Número de páginas: 283
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Luis González Larriba (presid.), Eva Ciruelos (secret.), Pilar Garrido López (voc.), Fernando López-Rios Moreno (voc.), Sonia Molina Pinelo (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias Médico-Quirúrgicas por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    El carcinoma microcítico de pulmón (CMP) es una de las neoplasias más agresivas y de peor pronóstico para la cual disponemos de un escaso arsenal terapéutico. A pesar de los relevantes conocimientos acerca de alteraciones moleculares subyacentes los resultados terapéuticos no han variado sustancialmente. En los últimos años la combinación de quimio-inmunoterapia ha demostrado cierto beneficio en primera línea de tratamiento, aunque con un moderado impacto en supervivencia global. A pesar de ello, parece haber un subgrupo de pacientes que se beneficiaría de este tratamiento a largo plazo mostrando una mayor supervivencia. Sin embargo, actualmente no disponemos de biomarcadores robustos que nos permitan predecir qué pacientes responderán a las distintas terapias. Recientemente, la clasificación del CMP en distintos subgrupos según su perfil transcripcional podría suponer un hito en esta enfermedad, ya que plantearía realizar un tratamiento individualizado por subgrupos dependiendo de la sensibilidad a los distintos fármacos. La hipótesis que fundamenta este trabajo se basa en la posible relación entre las características inmunes del microambiente tumoral, las alteraciones moleculares de los distintos subgrupos y su impacto en la respuesta al tratamiento, pudiendo llegar a establecer una posible relación pronóstica y/o predictiva. En base a ello, hemos realizado un estudio retrospectivo de una cohorte de 688 pacientes tratados en el Hospital 12 de Octubre, seleccionando 288 que disponían de suficiente información clínico-patológica. Los objetivos fueron 1) describir la historia natural y los factores pronósticos clínicos de los pacientes con CMP, 2) analizar y describir la composición celular del microambiente inmune, así como 3) la expresión de moléculas involucradas en los puntos de control inmune, y 4) estudiar el impacto de todo ello en la evolución de los pacientes. La población analizada fue muy semejante a la de los estudios clínicos previos de pacientes con CMP, destacando un aumento en el porcentaje de mujeres respecto a estudios más antiguos y un mayor número de pacientes que reciben terapia en líneas consecutivas. Se observaron como factores pronósticos algunas características clínicas como: enfermedad limitada al tórax, ECOG 0-1, administración de cisplatino, radioterapia concomitante o la administración de inmunoterapia. A nivel histológico se observó una escasa cantidad de infiltración por células inmunes, datos compatibles con otras series similares, destacando una mayor infiltración por linfocitos B CD20+. Se observó que la infiltración por células inmunes confería una ventaja pronóstica en supervivencia y se relacionaba con algunas características clínicas descritas previamente como factor pronóstico positivo. Desafortunadamente, de forma similar a algunos trabajos previos, el porcentaje de expresión de moléculas implicadas en puntos de control inmune fue muy escaso sin poder llegar a establecer una relación pronóstica con el resto de características estudiadas, pudiendo haber influido la antigüedad de las muestras en los resultados. Cabe destacar las diferencias encontradas en cuanto al infiltrado de células inmunes al comparar los pacientes con supervivencias extremas (largos supervivientes frente a pacientes de muy pobre pronóstico). A modo de conclusión, este trabajo define el perfil clínico e inmune de los pacientes con CMP avanzado observando, aparte de los factores pronósticos clínicos ya conocidos, una relación favorable entre la infiltración tumoral por células inmunes y la supervivencia. Definir con mayor precisión los diferentes tipos de poblaciones inmunitarias y su función en el cáncer, así como una la validación de los subtipos moleculares del CMP en la práctica clínica podría ayudarnos a conocer los posibles mecanismos de la respuesta inmune anti-tumoral y a explicar de algún modo la variabilidad interpersonal al tratamiento para poder plantear un tratamiento individualizado.

  • English

    Small-cell lung cancer (SCLC) is one of the most aggressive malignancies worldwide, having limited treatment options and poor prognosis. Despite the efforts in order to understand the biology of the disease and to design new molecular targeted treatments, no obvious benefit has been observed in this disease as compared to the advances achieved in non-small cell lung carcinoma over the last two decades. Up-front chemotherapy plus immunotherapy combinations have most recently proven a modest but significant survival improvement in patients with extensive stage disease. We are at present however unable to predict which patients are benefitting from adding PD-L1 inhibitors to standard chemotherapy. With these premises there are two obvious unmet clinical needs in this context. First, to identify reliable predictive biomarker of benefit for PD-1/PD-L1 based treatments. Second, to uncover biologically relevant additional immune targets that may be therapeutically exploitable in patients unlikely to benefit from currently available immunotherapy options...