Resumen de Estudio evolutivo, mediante biopsia líquida, del genotipo tumoral de KRAS, NRAS y BRAF en pacientes con cáncer colorrectal metastásico RAS mutado tratados con fármacos antiangiogénicos
- español
La hipoxia tisular (disminución de aporte de oxígeno en los tejidos) está adquiriendo gran relevancia y siendo foco investigación en los últimos años. Se produce a medida que se estimula la proliferación celular y se genera escasez de nutrientes en el microambiente tumoral. Como consecuencia de esta situación, se produce una selección clonal de aquellas células capaces de sobrevivir en un microambiente de hipoxia tumoral, lo que las hace más resistentes a los tratamientos y confiere peor pronóstico a los pacientes. En respuesta a esta hipoxia tumoral se produce la sobreexpresión del factor estimulante del crecimiento del endotelio vascular (VEGF, del inglés, Vascular Epithelial Growth Factor) y del Factor estimulante de la hipoxia (HIF, del inglés, Hypoxia-Inducible Factor-1), que estimularán la neoangiogénesis para asegurar la supervivencia de las células tumorales. En pacientes con cáncer colorrectal (CCR) la cascada de señalización de EGFR (del inglés Epidermal Growth Factor Receptor o Factor de Crecimiento Epidérmico) juega un papel fundamental en el desarrollo de la tumorogénesis. Las moléculas KRAS, NRAS y BRAF, pertenecientes a esta cascada de señalización, constituyen una de las principales dianas terapéuticas para el CCR metastásico (CCRm). La llegada de los fármacos anti-EGFR para el tratamiento del CCRm supuso un avance importante en el tratamiento de estos pacientes. Sin embargo la presencia de mutaciones en estas moléculas es de alrededor del 40 %, limitando las opciones de tratamiento. Existe otro grupo de fármacos utilizados en el tratamiento del CCRm dirigidos frente al VEGF, los fármacos antiangiogénicos. Estudios preliminares han demostrado que pacientes que han recibido tratamiento previo con antiangiogénicos modifican su estatus mutacional de RAS, pasando de tumores con genotipo RAS mutado al diagnóstico a tumores RAS nativos. La realización de biopsias líquidas ¿extracción de DNA tumoral circulante (ct-DNA) en sangre periférica de pacientes- constituye una forma poco invasiva para establecer si se produce un cambio en el genotipo mutacional de estos pacientes. En base a lo anterior, y considerando que la administración de fármacos antiangiogénicos podrían inducir una selección de clonas RAS wild-type (RASwt) en tumores de colon RAS mutado al diagnóstico, consideramos que la realización de un estudio mutacional en biopsia líquida constituye el escenario ideal para este proyecto. La realización de biopsias líquidas seriadas en el mismo paciente nos permitiría constatar si existe selección clonal, modificándose el estatus tumoral de RAS y si se mantiene constante a lo largo de la enfermedad. En nuestro estudio se seleccionaron 23 pacientes (Junio de 2018 a Julio de 2019), diagnosticados de CCRm RAS mutado en biopsia de tejido y que estaban recibiendo tratamiento con fármacos antiangiogénicos. Se realizaron determinaciones seriadas de ct-DNA mediante biopsias líquidas en el momento de la inclusión, periódicamente cada 2 meses y tras progresión de la enfermedad. De los 23 pacientes incluidos, 17 modificaron su estatus mutacional pasando a ser RASwt en biopsia líquida, mientras que 6 pacientes mantuvieron su genotipo tumoral. En las biopsias líquidas secuenciales se observó que de estos 17 pacientes que habían modificado su estatus mutacional a RASwt, 3 de ellos volvieron a su estatus original RAS mutado, con idénticas mutaciones presentadas al inicio del estudio en tejido. Nuestros resultados son acordes a los resultados publicados hasta el momento, incluyen un mayor número de pacientes y ponen de manifiesto la importancia de la heterogeneidad tumoral y dinamismo del CCRm. Nuestro estudio podría considerarse un estudio piloto para la realización de futuros estudios prospectivos que permitieran ampliar el uso de fármacos anti-EGFR en pacientes RAS mutados al inicio de la enfermedad y que posteriormente desarrollaran un cambio mutacional (actualmente sólo permitido en el marco de ensayos clínicos).
- English
Colorectal cancer (CRC) is an aggressive disease associated with a poor outcome in a subset of patients. Approximately 22% of CRCs are metastatic (mCRC) at initial diagnosis and about 70% will develop metastatic relapse (VanCutsem, Oliveira and Grp 2009b). More than 40% of primary colorectal tumors carry oncogene RAS mutations. With the arrival of directed therapies against epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling pathway for patients without mutations in KRAS proto-oncogene, GTPase (KRAS), NRAS proto-oncogene, GTPase (NRAS) and BRAF proto-oncogene, serine/threonine kinase (BRAF) genes, overall survival has increased. The use of anti-angiogenic based chemotherapy has revolutionized mCRC treatment as well. However, the impact of anti-angiogenics on the molecular profile of patients with RAS-mutated tumors is unclear. It has been hypothesized that KRAS-mutated tumors treated with vascular-directed therapy might change to a wild-type KRAS status (Gazzaniga et al. 2017). Drug-induced hypoxia has been suggested as a possible explanation for this, and has been related to over expression of wild-type KRAS (Zeng et al. 2010). However, to date, only a few studies have examined in depth the consequences of these changes in the evolution of the disease...
