Resumen de Consecuencias conductuales y neuroquímicas derivadas de la combinación de estrés a edades tempranas y cocaína en la etapa adolescente en ratas: prevención selectiva mediante tratamiento farmacológico
- español
- Introducción La exposición a eventos adversos durante etapas tempranas de la vida puede influir en el desarrollo, que representa un periodo de una alta sensibilidad a los estímulos ambientales, pudiendo así afectar negativamente a la conducta afectiva, favoreciendo el desarrollo de una psicopatología y/o aumentando el riesgo de adicción causada por la necesidad de automedicación. Estudios recientes remarcan la disminución progresiva en la edad de inicio en el consumo de drogas, suponiendo el inicio temprano durante la adolescencia otro factor de vulnerabilidad a tener en cuenta para el desarrollo de futuras adicciones, y para el desarrollo de comorbilidades psiquiátricas derivadas de los factores expuestos. En este contexto, cabe destacar la importancia del sexo, ya que, una vez iniciado el consumo las hembras tienden a una mayor progresión hacia el desarrollo de una conducta adictiva.
-Contenido de la investigación La presente Tesis Doctoral se ha centrado en estudiar (principalmente en ratas macho): (1) los efectos conductuales y neuroquímicos inducidos por la combinación de estrés a edades tempranas mediante separación maternal, y la administración de cocaína en la adolescencia (vs. adultez); (2) el potencial antidepresivo y/o neuroprotector del cannabidiol y la nortriptilina a nivel agudo y/o repetido (adolescencia vs. adultez); (3) los efectos del tratamiento seleccionado (cannabidiol) sobre la mejora de las consecuencias conductuales y neuroquímicas derivadas del impacto combinado de los factores de vulnerabilidad de estudio. Secundariamente, se estudió en ratas hembra expuestas a separación maternal las consecuencias conductuales y neuroquímicas tras la administración de cocaína en la adolescencia. Se utilizaron ratas Sprague-Dawley de ambos sexos y se sometieron a diferentes test conductuales a lo largo del tiempo para evaluar la conducta afectiva negativa de los animales (desespero conductual, conducta ansiosa, conducta anhedónica). A nivel neuroquímico se evaluaron diferentes marcadores de neuroplasticidad hipocampales (FADD y proteínas asociadas, neurogénesis, BDNF).
- Conclusión Los resultados demostraron que la separación maternal consiguió incrementar la conducta afectiva negativa en ratas de ambos sexos y edades. Al combinar la separación maternal con la cocaína en la adolescencia el impacto negativo sobre la conducta afectiva se adelantó a la etapa adolescente en ratas macho, aunque en hembras se observó en la adultez. Además, se encontraron modificaciones en los niveles hipocampales de la proteína multifuncional FADD para ambos sexos, aunque a distintos niveles, sugiriendo neuroadaptaciones relacionadas con los cambios observados en conducta. Por otro lado, los resultados demostraron un buen potencial terapéutico del cannabidiol y la nortriptilina, en función de la edad y la dosis administrada. El cannabidiol indujo efectos antidepresivos y ansiolíticos en ratas naïf o expuestas a estrés a edades tempranas a dosis diferentes, sin modificaciones de la neurogénesis hipocampal en ambas edades, sugiriendo que podría ejercer sus efectos en parte mediante la vía de activación de Cdk-5, interviniendo en procesos de plasticidad sináptica, migración y supervivencia neuronal. Por otro lado, la nortriptilina indujo efectos dosis-dependientes en ratas naïf adolescentes, con pequeños cambios en la dosis alterando la relación entre beneficiosos y efectos nocivos; aunque no se observaron cambios al administrarla en ratas adultas. Finalmente, el cannabidiol fue capaz de inducir algunas mejoras conductuales durante la abstinencia tras cocaína en la etapa adolescente en ratas macho expuestas a estrés a edades tempranas. Los datos derivados de la presente Tesis Doctoral han demostrado el impacto negativo de combinar la administración de cocaína en la etapa adolescente con el estrés a edades tempranas, adelantándose la aparición de la afección negativa a la adolescencia. Además, se postula el cannabidiol como un compuesto con potencial de suavizar el impacto negativo de la combinación de dichos factores.
- català
-Introducció L'exposició a esdeveniments adversos durant les primeres etapes de la vida pot influir en el desenvolupament, que es presenta com un període d'alta sensibilitat als estímuls ambientals, podent així afectar negativament al comportament afectiu, afavorint el desenvolupament de la psicopatologia i/o augmentant el risc d'addicció causat per la necessitat d'automedicació. Estudis recents destaquen la disminució progressiva de l'edat d'inici del consum de drogues, assumint l'inici precoç durant l'adolescència com un factor de vulnerabilitat a tenir en compte per al desenvolupament de futures addiccions, i per al desenvolupament de comorbiditats psiquiàtriques derivades dels factors exposats. En aquest context, cal destacar la importància del sexe, ja que, un cop iniciat el consum, les femelles tendeixen a una major progressió cap al desenvolupament de conductes addictives.
- Contingut de la investigació Aquesta Tesi Doctoral s'ha centrat en l'estudi (principalment en rates mascle): (1) els efectes conductuals i neuroquímics induïts per la combinació d'estrès a una edat primerenca a través de la separació materna, i l'administració de cocaïna en l'adolescència (vs. adultesa); (2) el potencial antidepressiu i/o neuroprotector del cannabidiol i la nortriptilina a nivell agut i/o repetit (adolescència vs. adultesa); (3) els efectes del tractament seleccionat (cannabidiol) en la millora de les conseqüències conductuals i neuroquímiques derivades de l'impacte combinat dels factors de vulnerabilitat de l'estudi. Secundàriament, les conseqüències conductuals i neuroquímiques després de l'administració de cocaïna en l'adolescència també van ser estudiades en rates femella exposades a la separació materna. Es van utilitzar rates Sprague-Dawley d'ambdós sexes van ser utilitzades i sotmeses a diferents proves de comportament al llarg del temps per avaluar el comportament afectiu negatiu dels animals (desesperació conductual, comportament ansiós i anhedònic). A nivell neuroquímic, es van avaluar diferents marcadors de neuroplasticitat a l'hipocamp (FADD i proteïnes associades, neurogènesi, BDNF).
- Conclusió Els resultats van mostrar que la separació materna va aconseguir augmentar el comportament afectiu negatiu en rates d'ambdós sexes i edats. Combinant la separació materna amb la cocaïna en l'adolescència, l'impacte negatiu en el comportament afectiu es va avançar a l'etapa adolescent en les rates masculines, encara que en les femelles es va observar en l'edat adulta. A més, es van trobar modificacions en els nivells de l'hipocamp de la proteïna multifuncional FADD per a ambdós sexes, encara que a diferents nivells, suggerint que aquestes neuroadaptacions podrien estar relacionades amb els canvis observats en el comportament. D'altra banda, els resultats van mostrar un bon potencial terapèutic del cannabidiol i nortriptilina, depenent de l'edat i la dosi administrada. El cannabidiol va induir efectes antidepressius i ansiolítics en rates naïf o exposats a estrès a edats primerenques a diferents dosis, sense modificacions de neurogènesi a l'hipocamp en ambdues edats, el que suggereix que els seus efectes podrien estar relacionats amb l’activació de la via de Cdk-5, intervenint en processos de plasticitat sinàptica, migració i supervivència neuronal. D'altra banda, la nortriptilina va induir efectes dependents de la dosi en rates adolescents, amb petits canvis en la dosi que alteren la relació entre efectes beneficiosos i nocius; encara que no es van observar canvis quan es va administrar en rates adultes. Finalment, el cannabidiol va ser capaç d'induir algunes millores de comportament durant la retirada de la cocaïna en l'etapa adolescent en rates mascle exposades a l'estrès a edat primerenca. Les dades derivades d'aquesta Tesi Doctoral han demostrat l'impacte negatiu de combinar l'administració de cocaïna en l'etapa adolescent amb l'estrès a edat primerenca, anticipant l'aparició de la condició negativa a l'adolescència. A més, el cannabidiol es postula com un compost amb potencial de suavitzar l'impacte negatiu de la combinació d'aquests factors.
- English
-Introduction Adverse events early in life can affect normal development, which represents a period of a high sensitivity to environmental stimuli. Such events can impair affective-like behavior leading to an increased risk of psychopathologies and addictive-like behavior, probably caused by the need of self-medication. Lately, a drop in the age of the first drug consumption has been reported as a vulnerability factor towards addiction, specially when drug is initiated during adolescence, which is a highly sensitive period to psychiatric comorbidities. Moreover, it has been demonstrated that once the consumption is initiated females escalate faster to an addictive-like phenotype than males, suggesting sex differences in addiction propensity.
-Research content The present Doctoral Thesis aimed to study (mainly in male rats): (1) the behavioral and neurochemical consequences induced by combining early-life stress throughout maternal deprivation and adolescent cocaine (vs. adulthood); (2) the antidepressant and/or neuroprotective potential of cannabidiol and nortriptyline by single and/or repeated administration during adolescence (vs. adulthood); (3) the effects of the selected treatment (cannabidiol) on improving the behavioral and neurochemical consequences derived from combining the vulnerability factors mentioned above. As a secondary objective, the behavioral and neurochemical consequences of adolescent cocaine administration in maternally-deprived female rats were studied. To do so, Sprague-Dawley rats from both sexes were submitted to a battery of behavioral test to evaluate affective-like behavior (behavioral despair, anxiety- and hedonic-like behavior). At the neurochemical level, neuroplasticity markers were evaluated in the hippocampus by western blot and immunohistochemistry analysis (i.e., FADD and other associated proteins, BDNF, neurogenesis).
-Conclusion The main results demonstrated that maternal deprivation increased negative affect in rats of both sexes and ages. When combining early maternal deprivation with adolescent cocaine exposure the negative impact on affective-like behavior advanced to the adolescent period in male rats, but was observed during adulthood in female rats. Besides, changes in hippocampal FADD content were observed for both sexes, but at different levels, suggesting that these neuroadaptations could be related to the changes observed in behavior. In addition, a good therapeutic potential was observed both for cannabidiol and nortriptyline, in an age- and dose-dependent manner. Different doses of cannabidiol induced antidepressant- and/or anxiolytic-like effects in naïf or early-life stress rats. Such treatments did not modulate hippocampal neurogenesis in adolescence or adulthood, but regulated Cdk-5 pathway, which takes part in synaptic plasticity, neuronal migration and surviving. Furthermore, nortriptyline also induced dose-dependent changes in adolescent naïf rats, with little changes in dose altering the risk/benefit relationship (antidepressant vs. prodepressant), while no changes were observed in adult rats. Given its promising therapeutic results, cannabidiol was selected to improve the negative impact of combining early maternal deprivation and adolescent cocaine, demonstrating some behavioral improvements during abstinence. The present data have demonstrated that the negative impact of combining adolescent cocaine with early-life stress in rats advanced the negative impact on affect to adolescence. Moreover, the treatment with cannabidiol during adolescence ameliorated some of the negative impact of combining the mentioned vulnerability factors.
