Research of immunohistochemical biomarkers and Consensus Molecular Subtypes to characterize early-stage colorectal cancer patients

• Autores: Pablo Azcue Sanromán
• Directores de la Tesis: Ignacio José Encio Martínez (dir. tes.), María Luisa Gómez Dorronsoro (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Pública de Navarra ( España ) en 2022
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 129
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Academica-e
• Resumen
  • español

    El trabajo de investigación llevado a cabo en esta tesis doctoral tiene como principal objetivo una mejor caracterización de los pacientes con cáncer de colon en estadios tempranos (estadio II y III). A pesar de que existen estudios similares en este sentido, nuestro interés era centrarnos en proporcionar una solución que fuese útil, de fácil implementación y proporcionar una metodología bien definida para la valoración de los biomarcadores propuestos. De tal manera que, si los resultados del estudio fuesen positivos, el uso de estos biomarcadores propuestos pudiera ser adoptados en la mayoría de los hospitales de una forma rápida y sin la necesidad de una elevada inversión en recursos humanos y económicos. La técnica de inmunohistoquímica fue la elegida para valorar varios biomarcadores en nuestra cohorte. En primer lugar, se analizaron las investigaciones más recientes de caracterización de estos pacientes (la clasificación Consensus Molecular Subtype o CMS mediante transcriptómica) así como el panel de anticuerpos propuestos para la clasificación subrogada de CMS, y se implementó esta clasificación en una cohorte más homogénea de pacientes con cáncer de colon en estadios tempranos. Posteriormente, se utilizó un biomarcador adicional con el objetivo de mejorar el valor pronóstico de esta clasificación. Se continuó el estudio con una revisión y análisis de diferentes biomarcadores, buscando una clasificación de la totalidad de nuestra cohorte, independiente al CMS. Estos biomarcadores deberían ser accesibles y validados en la mayoría de los hospitales, deberían tener un fundamento biológico basado en las experiencias aprendidas de los análisis de transcriptómica, y finalmente, deberían mostrar un valor clínico a través de la supervivencia global o la supervivencia libre de enfermedad. Como resultado de este estudio, proponemos un nuevo panel de biomarcadores compuesto por MMR, PD‐L1, GLUT1 y CDX2 para pacientes con cáncer de colon en estadios tempranos. Basado en las características biológicas del CC a diferentes niveles (genético, epigenético, vías de señalización, microambiente del tumor y características clínicas), el panel propuesto es capaz de diferenciar pacientes en base a su pronóstico de supervivencia o progresión. Nuestra esperanza es que este panel de biomarcadores sea capaz de dotar de expectativas más claras a pacientes y médicos, que aporte más información a las decisiones terapéuticas y que ayude hacia la medicina personalizada en esta enfermedad difícil de tratar.

  • English

    The work done for this doctoral thesis has, as a main objective, to better characterize patients with early‐stage (defined as stage II and III) colon cancer (CC). Similar efforts are already underway; however, our interest was that we should provide a solution that was useful, easy to implement, and with a defined methodology for the assessment of biomarkers. Ultimately, if the results of the study were positive, the use of the proposed biomarkers could be adopted into most hospitals quickly given the existing experience with immunohistochemistry (IHC) and without the burden of a high investment in human and economic resources. IHC was used to assess several biomarkers in our cohort. Our first approach was to understand the most current characterization efforts (the Consensus Molecular Subtype or CMS through transcriptomics) as well as the proposed IHC concordant panel. However, the intention was to assess it into a more homogenized cohort of early‐stage CC patients. Moreover, we used one additional biomarker that could help bring clearer prognostic value to this CMS classification. We then continued our research for different biomarkers that allowed a better classification of the full cohort, independently of the CMS. Such biomarkers needed to be accessible and validated in most hospitals, they also were required to have biological plausibility specially if they were founded on the experiences learned from transcriptomic analysis, and lastly, they had to show clinical value through overall survival or disease‐free survival. As a result of this study, we propose a novel biomarker panel for early‐stage CC patients comprised by MMR, PD‐L1, GLUT1 and CDX2. Based upon previous biological understanding of CC at various levels (genetic, epigenetic, signalling pathways, tumour microenvironment, clinical characteristics) our biomarker panel is capable of discerning patients according to their prognosis of survival or progression. By providing clearer expectations to both, patients and physicians, our hope is that the biomarker panel better informs treatment decisions and helps towards a more personalized medicine approach in this difficult‐to‐treat disease.