Mejora de los déficits conductuales asociados con el envejecimiento fisiológico en roedores a través de la modulación de diversos sistemas de neurotransmisión: mecanismos de neuroprotección
- Autores: Elena Hernández Hernández
- Directores de la Tesis: María Julia García Fuster (dir. tes.), Antonio Miralles Socías (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de les Illes Balears ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Número de páginas: 243
- Tribunal Calificador de la Tesis: Mercé Pallás Liberia (presid.), María del Pilar Andrés Benito (secret.), Luis Felipe Callado Hernando (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Neurociencias por la Universidad de las Illes Balears
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
- català
Durant l’envelliment es produeixen al cervell modificacions anatòmiques i fisiològiques que causen dèficits cognitius (memòria i aprenentatge) i afectius (predisposició a la depressió). Àrees com el còrtex prefrontal (memòria de treball) i l’hipocamp (memòria declarativa) son de les més afectades per l’envelliment i els seus dèficits son clarament visibles a nivell conductual. Estudis previs del nostre grup d’investigació mostraren que durant l’envelliment es produeix una reducció dels nivells cerebrals de la proteïna multifuncional FADD (Fas-Associated protein with Death Domain), proteïna que participa en la regulació del destí cel·lular (balanç mort-supervivència cel·lular), en individus amb demència clínica, postulant per tant a la proteïna FADD com un bon biomarcador del deterior cognitiu associat a l’envelliment. En aquest context, el primer objectiu de la tesi va ser caracteritzar durant l’envelliment l’aparició dels dèficits conductuals en rosegadors (rates i ratolins), tant a nivell cognitiu (test de Barnes, laberint de 8 braços) com afectiu (test de natació forçada, preferència a sacarosa, camp obert), així com l’expressió de la proteïna FADD. Els resultats (Article I) mostraren els esperats dèficits conductuals a nivell cognitiu i afectiu, així com una disminució de FADD regió-específica (efectes a l’hipocamp), el que recolza el possible paper de FADD en els dèficits conductuals associats a l’envelliment. Els següents objectius de la tesi avaluaren les millores d’aquests dèficits propis de l’envelliment mitjançat tractaments amb fàrmacs procognitius i/o antidepressius capaços de regular la proteïna FADD i que actuen en diversos sistemes de modulació (serotoninèrgic, noradrenèrgic i imidazolínic), amb resultats diversos. El tractament agut amb l’agonista del receptor 5-HT1A, 8-OH-DPAT (Article I), va millorar la resposta cognitiva a totes les edats avaluades, va mostrà un efecte antidepressiu en rates envellides, i va disminuir els nivells de FADD per davall dels produïts per l’envelliment, recolzant el paper beneficiós del tractament amb 8-OH-DPAT en un ampli rang d’edats, incloent l’envelliment. D’altra banda, el tractament repetit amb el fàrmac UK-14304, un agonista del receptor adrenèrgic 2, va produir una millora cognitiva en rates envellides que va correlacionar amb un increment dels nivells de FADD a l’hipocamp (Article II). Aquests resultats recolzen novament el possible paper de la proteïna FADD en la resposta cognitiva durant l’envelliment. Els tractaments amb 2-BFI i tracizolina, dos fàrmacs agonistes del receptor imidazolínic I2, no varen produir millores cognitives en rates envellides. Encara que el tractament agut amb 2-BFI va induir un efecte antidepressiu en rates envellides (Article III). Finalment, l’estudi exploratori (rates joves adultes) del possible paper antidepressiu del fàrmac I2, LSL 60101 (Article IV) no mostrà cap efecte a nivell conductual ni neuroquímic, resultats que es sumen a la literatura contradictòria existent damunt el efectes beneficiosos en aquest camp d’estudi dels lligants I2. Aquests resultats demostren l’efectivitat de l’ús de rosegadors per modelar els dèficits conductuals propis de l’envelliment, així com altres alteracions neuroquímiques (disminució de FADD). A més suggereixen que l’augment de FADD produït per un tractament repetit podria indicar una reversió de la disminució d’aquesta proteïna amb l’edat, ja que aquesta correlacionà amb una millora cognitiva (Article II), al contrari del que indicaria la seva modulació aguda (disminució de FADD com a índex de neuroplasticitat en rates joves i velles). En conjunt, aquest resultats recolzen el paper de la proteïna FADD a l’hipocamp als processos de deterior cognitiu associats a l’envelliment, i proposen diversos tractaments farmacològics amb cert potencial per millorar aquests dèficits, així com per regular la proteïna FADD, que podràn servir de punt de partida per futurs estudis que aprofundeixin en el paper de FADD en l’envelliment.
- English
The aging process causes anatomical and physiological changes in the brain that induce deficits at the behavioral level, both in cognitive (memory and learning) and affective (susceptibility to late-life depression) functions. Prefrontal cortex (working memory) and hippocampus (declarative memory) are the most affected areas by the aging process and their cognitive deficits are clearly visible at the behavioral level. A previous study led by our research group demonstrated that brain levels of FADD protein (Fas-Associated protein with Death Domain), a key cell regulator (balance between cell death and survival) was decreased in elderly subjects with clinical dementia. Therefore, FADD protein was postulated as a putative biomarker for cognitive impairment. In this context, the first objective of this doctoral thesis was to characterize the emergence of behavioral deficits in rodents (rats and mice) during aging, both at the cognitive (Barnes maze, 8-arm radial maze) and affective (forced-swim test, sucrose preference test, open field test) levels, as well as the modifications in FADD protein expression. The results (Article I) confirmed the validity of using laboratory rodents to model the cognitive and affective deficits associated with aging and showed a region-specific decrease in FADD protein (hippocampus) with age. These results support a possible parallel regulation of FADD protein with the behavioral deficits observed during aging. The next objective of the doctoral thesis was to evaluate, through different pharmacological treatments (serotonergic, noradrenergic and imidazolinic drugs), the possible improvement of the age-related deficits characterized in rodents. Drugs were selected for their precognitive- and/or antidepressant-like potential and by their ability to modulate FADD protein in the brain. The results were diverse and are summarized as follows. The acute treatment with the 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT (Article I) improved cognitive performance at all ages studied, showed antidepressant-like effects in aged rats, and reduced FADD protein to levels even lower than those produced by aging. Altogether, these results support a beneficial role of 8-OH-DPAT treatment for a broad age range, including older animals. On the other hand, the repeated treatment with UK-14304, an 2 adrenergic receptor agonist, improved cognitive performance in rats. The magnitude of improvement was correlated with increases in hippocampal FADD levels (Article II). These results reinforce a possible role for FADD protein in the cognitive processes taking place during aging. Treatments with 2-BFI and tracizoline, two imidazoline I2 receptors ligands, did not improve the behavioral deficits observed in aged rats. Yet, the acute treatment with 2-BFI induced an antidepressant-like response in aged rats (Article III). Finally, results from an exploratory study with LSL 60101 (an I2 receptor ligand) in young adult rats did not improve affective-like behavior, nor did it induce any changes at the neurochemical level. These results add to the existing contradictory literature regarding the potential use of I2 ligands as effective modulators of affective-like behavior. Overall, the results presented in this thesis validated the use of laboratory rodents to model the behavioral deficits as well as the neurochemical affectations (decreased FADD protein) related with aging. Based on these results a different pharmacological modulation of FADD can be implied during aging. While its acute modulation (Article I) seemed to have a similar regulation in young adults and aged rats (decreased FADD as a neuroplasticity index), a differential modulation was observed following repeated treatments, since increasing FADD protein in aged rodents correlated with better cognitive scores (Article II). To conclude, these results support a role for FADD protein in the cognitive deterioration associated with aging, while present several pharmacological treatments with the potential to improve some of these deficits and FADD modulation, providing a starting point for future studies that aim at clarifying the role of FADD in aging.
- català
