Biomarcadores séricos y riesgo vascular en la enfermedad de Parkinson esporádica y familiar

• Autores: Daniel Macías García
• Directores de la Tesis: Pablo Mir Rivera (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Número de páginas: 142
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen
  • español

    La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa cuya etiopatogenia aún se desconoce en su totalidad. Sin embargo, se conoce que influyen tanto factores ambientales como genéticos. Las formas familiares de EP más frecuentes son aquellas asociadas a variantes patogénicas en los genes que codifican para la proteína glucocerebrosidasa (GBA), para la proteína leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) y para la proteína parkina (PRKN). Diversos mecanismos fisiopatológicos (como el estrés oxidativo, neuroinflamación o alteración del metabolismo lipídico, entre otros) se han planteado como implicados en la neurodegeneración acaecida en la EP. A su vez, se ha descrito un mayor riesgo de ictus isquémico en general en la población de pacientes EP, sin embargo, se desconoce si este riesgo varía en los diferentes subtipos de EP o si depende de otros factores distintos a los factores de riesgo vascular clásicos. Nuestro objetivo con este trabajo fue analizar si biomarcadores séricos relacionados con el estrés oxidativo como la bilirrubina total diferían entre pacientes con EP y controles sanos; así como analizar si existía un perfil lipídico y un riesgo vascular diferente en las formas familiares y esporádicas de la enfermedad. Se evidenció que los niveles de bilirrubina total sérica diferían entre los pacientes con EP y controles sanos, siendo mayores en los pacientes EP tras ajustar por posibles factores de confusión. Específicamente, eran aquellos pacientes EP con menor severidad clínica (estadios Hoehn & Yahr ≤ 3) los que exhibían mayores niveles de bilirrubina total sérica. Adicionalmente, se encontró una correlación leve negativa entre los niveles de bilirrubina sérica y la duración de la enfermedad. Sin embargo, no se evidenció una relación entre los niveles de bilirrubina sérica y el tipo de terapia dopaminérgica o la dosis equivalente de levodopa diaria de los pacientes. En nuestro trabajo se confirmó por primera vez que el perfil lipídico sérico difería entre las formas esporádicas y las principales formas familiares de EP. Concretamente, los pacientes con EP asociada a mutaciones en GBA (EP-GBA) mostraron un perfil lipídico con unos niveles inferiores, tanto de colesterol total como de lipoproteína de baja densidad, comparados con el resto de los subtipos de EP y los controles sanos. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas al compararlas frente a controles sanos y pacientes con EP asociada a mutaciones en LRRK2 (EP-LRRK2), mostrando una tendencia a la significación frente a la EP esporádica. Finalmente, evidenciamos que el riesgo de ictus isquémico era diferente entre las principales formas familiares de EP y la EP esporádica al compararlo frente a controles, sin evidenciarse diferencias en el riesgo de cardiopatía isquémica. Los pacientes con EP-LRRK2 mostraban un incremento significativo del riesgo de ictus isquémico comparado con controles. El incremento de riesgo de ictus isquémico en los pacientes EP-LRRK2 comparado con controles se asoció con una menor edad en el momento del evento cerebrovascular en los análisis de supervivencia. Cuando se consideraron los eventos isquémicos tanto clínicos como radiológicos, tanto el grupo EP-LRRK2 como EP esporádica mostraron un incremento de riesgo de evento frente a controles sanos. Sin embargo, ni los pacientes con EP-GBA ni con EP asociada a mutaciones en PRKN (EPPRKN) mostraron un riesgo cerebrovascular diferente a los controles. Por todo ello, concluimos que las concentraciones de bilirrubina total sérica son mayores en pacientes EP, describiéndose por primera vez que este incremento está relacionado con los años iniciales de la enfermedad. Estos hallazgos en estadios iniciales de la EP pueden traducir la sobre-expresión de enzimas implicadas en el mantenimiento del equilibrio redox en el sistema nervioso y en el metabolismo de la bilirrubina. A su vez, nuestros resultados muestran que los pacientes con EP-GBA presentan un perfil lipídico diferente, y ello apoya la hipótesis de la alteración del metabolismo lipídico como uno de los principales mecanismos patogénicos de estas formas de EP. Finalmente, nuestros hallazgos sugieren que los pacientes con EP-LRRK2 muestran un mayor riesgo de ictus isquémico. Adicionalmente, las formas esporádicas de la EP podrían presentar un mayor riesgo cerebrovascular que los controles; sin evidenciarse en ninguno grupo un mayor riesgo de cardiopatía isquémica. En estos pacientes, otros mecanismos distintos a los factores de riesgo vascular clásicos podrían estar implicados en el mayor riesgo cerebrovascular. Por el contrario, los pacientes con EP-GBA y EPPRKN muestran un riesgo vascular similar a los sujetos control. Son necesarios estudios prospectivos y con cohortes mayores para confirmar estos hallazgos e incorporarlos a nuestra práctica clínica diaria.

  • English

    Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder, and its pathophysiology still remains unclear. Both environmental as well as genetic factors may play a key role in the neurodegeneration of these patients. The main familial forms of PD are those related to pathogenic variants in the glucocerebrosidase (GBA) gene, the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene and the parkin (PRKN) gene. Several pathogenic mechanisms (such as oxidative stress, neuroinflammation or altered lipid metabolism, among others) are described as related to the neurodegeneration of PD. Additionally, a higher risk of ischemic stroke has been described in the overall PD population. However, little is known about the specific vascular risk of PD subtypes such as the main monogenic forms of the disease. This work aims to determine whether serum bilirubin levels (a possible oxidative stress biomarker) differ among PD patients and healthy subjects. Also, it aims to explore the specific serum lipid profile and vascular risk among sporadic and familial forms of PD. Bilirubin levels were significantly higher in PD patients than in controls, especially in early to moderate PD stages (Hoehn & Yahr stage ≤ 3). In PD patients, we demonstrated a negative correlation between bilirubin levels and disease duration (p<0.05). However, no relationship between bilirubin and treatment was found, neither in the type of treatment nor in the levodopa equivalent daily dose. In our work, we showed for the first time that familial and sporadic forms of PD might have different serum lipid profiles. Multivariate analyses revealed significant differences among groups within cholesterol and LDL levels. GBA- associated PD patients had significantly lower levels of total cholesterol and LDL compared to LRRK2- associated PD patients and healthy controls; being these differences marginally significant compared with sporadic PD. The prevalence of ischemic stroke differed significantly between sporadic and familial forms of PD and controls, after multivariate analyses. However, no differences were found in coronary artery disease risk among PD groups and controls. LRRK2-associated PD patients showed a significantly increased risk of symptomatic stroke. This increased risk was associated with a younger age at stroke within the LRRK2-associated PD group in the survival analysis. Sporadic PD patients also showed a marginally significant higher risk of cerebrovascular events. Conversely, patients with GBA-PD and PRKN-PD showed a similar vascular risk to controls. For all the above, we conclude that increased bilirubin levels are particularly related to the first years of PD. Overexpression of oxidative enzymes could play an important role in PD etiology, leading to higher bilirubin levels in the early stages of PD. Secondly, the different serum cholesterol levels in GBA-associated PD might be related to diverse pathogenic mechanisms within this specific subtype of PD. Our results support the hypothesis of lipid metabolism disruption as one of the main PD pathogenic mechanisms in patients with GBA-associated PD. Finally, our results suggest that patients with LRRK2-associated PD may show an increased risk of ischemic stroke as well as the sporadic forms of PD. Despite this finding, no differences in cardiovascular events were shown between PD subtypes and controls. Mechanisms other than classical vascular risk factors might be involved in the cerebrovascular disease of those patients. Due to the preliminary nature of our results, prospective and larger studies are needed to confirm these last findings and incorporate them into standard clinical practice.