Análisis transcriptómico de genes de expresión inmune en cáncer de ovario seroso de alto grado usando datos de secuenciación ARN

• Autores: Katerin Ingrid Rojas Laimito
• Directores de la Tesis: Alberto Ocaña (dir. tes.), Luis Manuel Manso Sanchez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Número de páginas: 152
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Luis González Larriba (presid.), Javier Puente Vázquez (secret.), Jesús García-Donas Jiménez (voc.), María Jesús Rubio Pérez (voc.), María Elena García Martínez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias Médico-Quirúrgicas por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    El cáncer de ovario (CO) es la octava causa de muerte por cáncer en mujeres (Globocan 2020) en todo el mundo. La alta tasa de mortalidad es debida a falta de pruebas de detección precoz que permitan el diagnóstico temprano de la enfermedad; lo que conlleva que la mayoría de las pacientes se diagnostican en estadios avanzados III ¿ IV de la enfermedad. La supervivencia global a los 5 años es alrededor del 20 ¿ 30%. El tratamiento estándar para el CO avanzado es la cirugía citoreductora de máximo esfuerzo seguida de tratamiento con quimioterapia adyuvante basada en platino. Actualmente se sabe que el cáncer de ovario es una neoplasia reactiva inmune que conlleva a una supresión linfocitaria compleja. Esta tesis propone como hipótesis que el análisis de firmas de expresión de genes inmune de muestras de tejido tumoral de las pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado EC III ¿ IV podría identificar una población más susceptible de tratamiento inmunológico. Para ello, en el presente estudio se realizó un análisis informático transcriptómico para identificar que firmas de genes de expresión inmune se encuentran presentes en el cáncer de ovario seroso de alto grado a partir de los datos crudos de RNAseq (n = 489 muestras tumorales de cáncer de ovario) extraídos del repositorio del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) analizando el panel de genes relacionados con el sistema inmune y cáncer, obtenida de la plataforma nCounter - tecnología NanoString Inmuno-Oncología ( perfil de expresión de genes del PanCancer IO 360 - 770 genes). Adicionalmente se comparó los resultados obtenidos con la firma de genes inmune o clusters relacionadas con respuesta a terapia inmunológica anti-PD1, utilizado por Aleix Prat y col. Los resultados revelan que la caracterización del fenotipo Proliferativo comprende la expresión de genes involucrados en el reconocimiento del infiltrado inmune intratumoral y activación del sistema inmune, siendo los genes más relevantes IFNGR1, CTLA4, PDL1, AXL, VEGFC, PD1, PARP4, KLRB1, KLRD1, KLRK1 y las Integrinas (ITGAM, ITGAV, ITGAE, ITGA6, ITGA4, ITGAL, ITGB2, ITGAX, ITGA2). Asímismo, se encontró la expresión del cluster1, cluster2 y cluster3 (firmas) de respuesta inmune anti-PD1. Otro de los hallazgos revela que el fenotipo Mesenquimal expresa genes como IFNGR1, PDL1, KLRD1, Integrinas (ITGAM, ITGB2, ITGB8, ITGA4, ITGA6 e ITGAV), AXL y PD1. Además se encontró la expresión del cluster3 (firma) de respuesta inmune anti-PD1. El fenotipo Diferenciado mostró la expresión de los genes MAGEA12, MAGEB2 y MAGEC1, que pertenecen a la vía biológica de las células tumorales liberadoras de antígenos, y los genes KIR3DL1 y KIRDL2 que corresponden a la vía molecular de las células asesinas (NK). Dentro de las firmas de respuesta inmune anti-PD1 se encontró la expresión del cluster1. El fenotipo Inmunoreactivo mostró la expresión de los genes LOXL2, VEGFR2, VEGFC, BRCA2, MAGEC2. Sin embargo, no mostró correlación con las firmas de expresión de respuesta anti-PD1. Este resultado discrepa con los hallazgos previamente descritos por Verhaak y col. en relación a la caracterización molecular del fenotipo inmunoreactivo que designa la expresión de los genes CXCL11, CXCL10 y CXCR3. En conclusión, el análisis de firmas de genes de expresión inmune en el tumor de ovario diferencia distintos fenotipos, estos podrían beneficiar de tratamiento más dirigidos como los inhibidores de los puntos de control como PD1, PDL1, CTLA4, inhibidor VEGF, inhibidor PARP. La expresión de integrinas tiene impacto pronóstico y podrían ser una nueva diana farmacológica en el cáncer de ovario y presentar alta eficacia en asociación con otras drogas como los inhibidores de los puntos de control. Nuestros resultados deberán ser confrontados con otros estudios ¿translacionales¿ para verificar su validez y aplicabilidad en la práctica clínica.

  • English

    Ovarian cancer (CO) is the eighth leading cause of cancer death in women (Globocan 2020) worldwide. The high mortality rate is due to the lack of early screening tests that allow early diagnosis of the disease; this means that most patients are diagnosed in advanced stages III – IV of the disease. Overall survival at 5 years is around 20 – 30%.The standard treatment for advanced CO is maximum effort cytoreductive surgery followed by treatment with platinum-based adjuvant chemotherapy. Ovarian cancer is now known to be an immune reactive neoplasm leading to complex lymphocyte suppression. This thesis proposes as hypothesis that the analysis of immune gene expression signatures from tumor tissue samples of patients with high grade EC III – IV serous ovarian cancer could identify a population more susceptible to immune treatment....