Impact of HIV and Schistosoma co-exposure on pulmonary vascular pathophysiology

• Autores: Sandra Medrano García
• Directores de la Tesis: Edgar Fernández Malavé (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2021
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 178
• Títulos paralelos:
  • Impacto de la co-exposición a VIH schistosoma en la fisiopatología vascular pulmonar
• Tribunal Calificador de la Tesis: Eduardo Martínez Naves (presid.), Salvador Iborra Martín (secret.), Rajkumar Savai (voc.), María José Calzada García (voc.), Rogelio López-Vélez Pérez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación Biomédica por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Patología cardiovascular
      • Inmunopatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Las infecciones por VIH y Schistosoma están asociadas de forma independiente con el desarrollo de enfermedad vascular pulmonar. La co-infección con estos patógenos es muy común en zonas tropicales. A nivel mundial, se estima que existen seis millones de personas co-infectadas. Sin embargo, se desconocen los efectos de la co-exposición a estos agentes infecciosos en los vasos sanguíneos del pulmón y su impacto en el desarrollo de enfermedad vascular pulmonar; esto debido en parte a la escasez de modelos experimentales. Ya que tanto VIH como Schistosoma pueden inducir patología vascular en el pulmón, se podría hipotetizar que la co-exposición a estos patógenos podría acelerar la progresión a formas graves de enfermedad vascular pulmonar, como es el caso de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). La HAP asociada a la infección por VIH se caracteriza por una vasculopatía proliferativa con fibrosis de la capa íntima y aparición de lesiones plexiformes. Los mecanismos subyacentes a este tipo de patología se desconocen casi totalmente. Se ha postulado, sin embargo, que las proteínas virales pueden estar implicadas en la disfunción endotelial observada. Por otra parte, en el caso de la esquistosomiasis, se piensa que la patología vascular es causada por los huevos del parásito embolizados en los vasos pulmonares, lo que daría lugar a inflamación y remodelado vascular. Así, la formación de granulomas alrededor de los huevos, el remodelado vascular, la presencia de infiltrados perivasculares y el engrosamiento de la pared vascular se consideran eventos críticos en la patología pulmonar asociada a la esquistosomiasis. En el presente trabajo de Tesis Doctoral se ha abordado el análisis del impacto de de la co-exposición a VIH y Schistosoma en el desarrollo de patología vascular pulmonar empleando un modelo animal de tipo no infeccioso, basado en la embolización en el pulmón de huevos de Schistosoma mansoni en ratones VIH-1 transgénicos (ratones ¿HIV¿). Esta línea de ratones transgénicos porta un genoma pro-viral no-replicativo de VIH-1 que codifica siete de las nueve proteínas virales, permitiendo su expresión en diferentes tejidos, incluido el pulmón. En comparación con ratones controles (¿Wt¿), los ratones HIV mostraron una deficiencia en la respuesta inmunitaria a los huevos del parasito, como lo sugiere la formación de granulomas más pequeños, fibróticos y con una capacidad reducida de eliminación de los huevos. En los vasos pulmonares de los ratones HIV tratados con huevos se observó un mayor grado de fibrosis perivascular, en comparación con los ratones Wt tratados, pero un engrosamiento similar de la pared vascular media. Notablemente, los ratones HIV tratados con huevos, pero no sus correspondientes controles Wt, mostraron un remodelado endotelial exacerbado, incluyendo proliferación de la capa íntima, aumento del número de vasos ocluidos y formación de lesiones plexiformes, con una supresión marcada de la vasodilatación dependiente de endotelio y un aumento asociado de la presión arterial pulmonar. Estos cambios estructurales y funcionales en los vasos del pulmón se correlacionaron con una alteración de las células inmunitarias pulmonares, caracterizada por un incremento en la abundancia de linfocitos T¿¿ expresando niveles aumentados de TCR y CD27, monocitos de tipo ¿patrullero¿ y macrófagos intersticiales y alveolares; y un aumento en la expresión en el pulmón de las citocinas IFN-¿/IL-17A en células T¿¿ (TCRint-alto) y en linfocitos T CD4, y de IL-4/IL-3 en células mieloides; lo que sugiere una transición en los linfocitos T de una respuesta de tipo 2 a una pro-inflamatoria de tipo 1/17 y un aumento en la inflamación local que puede ser relevante en el desarrollo de patología vascular.

  • English

    HIV and Schistosoma infections have been individually associated with pulmonary vascular disease. Co-infection with these pathogens is very common in tropical areas, with an estimate of more than six million people co-infected only in Africa. However, the effects of HIV and Schistosoma co-exposure on the pulmonary vasculature and its impact on the development of pulmonary vascular disease are largely unknown, due partly to the scarcity of experimental models. Since HIV proteins and Schistosoma eggs are the primary triggers of vascular pathology, it could be hypothesized that co-exposure to HIV and Schistosoma would allow for severe and rapidly pulmonary vascular disease progression, such as pulmonary arterial hypertension (PAH).HIV-associated PAH is characterized by proliferative vasculopathy with intimal fibrosis and development of plexiform lesions. is vascular damage is associated with a narrowing of the pulmonary vessel lumen, which over time, increases pulmonary pressure. e mechanisms involved in HIV-associated PAH are not yet well understood. Still, viral proteins have been postulated to play a role in the endothelial dysfunction observed. On the other hand, schistosomiasis-associated lung pathology is thought to be triggered by embolization of schistosome eggs into the lungs, leading to in ammation and pulmonary vascular remodelling. us, peri-egg granulomas formation and vascular remodelling with perivascular in ltrates and vessel wall thickening are considered critical events in the schistosomiasis-associated pulmonary pathology...