Evaluación de la relación exposición-respuesta de bevacizumab y de cetuximab en cáncer colorrectal metastásico y de cetuximab en cáncer de cabeza y cuello

• Autores: Silvia Peña Cabia
• Directores de la Tesis: Benito García Díaz (dir. tes.), Ana López Martín (dir. tes.), Irene Iglesias Peinado (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Número de páginas: 165
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juana Benedí González (presid.), José Antonio Romero Garrido (secret.), Carolina Ortega Ruipérez (voc.), Elena López Lunar (voc.), María Sereno Moyano (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid y la Universidad de Alcalá
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
    • Farmacodinámica
      • Quimioterapia
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    La dosificación de los anticuerpos monoclonales (mAbs) suele basarse en el área de superficie corporal o en el peso, debido a la percepción general de que la dosificación según el tamaño corporal reduce la variabilidad interindividual en la distribución y la eliminación; aunque esta estrategia es objeto de debate. Por otro lado, también se ha sugerido que la dosificación actual de mAbs en oncología puede no ser óptima desde la perspectiva de la eficacia y el coste.

    Puesto que el propósito de la monitorización es asegurar una exposición suficiente para el objetivo de eficacia, la reducción de dosis a partir de la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) estaría indicada tanto en el caso de pacientes con concentraciones tóxicas, como en el caso de que se disminuyera sustancialmente el coste sin impacto en la eficacia. Además, en oncología, las modificaciones de dosis suelen ser reducciones debidas a toxicidad, pero rara vez se aumenta la dosis en ausencia de esta o de eficacia. En este sentido, la TDM tiene el potencial de optimizar el uso de fármacos en la práctica clínica. No obstante, en oncología, la estrategia de monitorización de mAbs está menos desarrollada que en otras áreas y existen pocos estudios que la apoyen. Una de las razones es la falta de una concentración objetivo a alcanzar para que un mAb sea efectivo en una enfermedad determinada, información a obtener a partir de estudios farmacocinéticos-farmacodinámicos.

    Los principales estudios farmacocinéticos poblacionales llevados a cabo en población oncológica en tratamiento con cetuximab o bevacizumab describen sus parámetros farmacocinéticos, la variabilidad interindividual y las covariables. En cambio, la literatura disponible sobre la relación exposición-respuesta de bevacizumab y de cetuximab es limitada y no existe un punto de corte de concentración que se haya relacionado con el control de la enfermedad para ninguno de los dos fármacos.

    En esta tesis doctoral hemos evaluado, en vida real, la relación entre las concentraciones valle en estado estacionario (Cssmin) de bevacizumab o cetuximab y el control de la enfermedad en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) o cáncer de cabeza y cuello (CCyC). Como objetivos secundarios se estudió la asociación entre la mediana de Cssmin en cada paciente o la última medida con la supervivencia, así como la búsqueda de un punto de corte óptimo que se pudiera asociar con la probabilidad de beneficio clínico.

    Se trata de un estudio observacional prospectivo llevado a cabo para evaluar la asociación entre las Cssmin de bevacizumab o cetuximab y la respuesta al tratamiento (progresión o beneficio clínico), mediante un análisis de regresión de ecuaciones de estimación generalizadas (GEE) para cada fármaco. Además, mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox se evaluó la asociación entre la mediana de Cssmin de bevacizumab o cetuximab en cada paciente o la última medida con la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP), en cada una de las patologías. Asimismo, se buscó un punto de corte óptimo a través del área bajo la curva de características operativas del receptor (AUC- ROC).

    En nuestro estudio no pudimos confirmar una relación entre la Cssmin de bevacizumab y el beneficio clínico, aunque se trata del primer estudio en pacientes con CCRm en práctica clínica que intenta demostrar una relación entre la Cssmin de bevacizumab y el control de la enfermedad. Tampoco pudimos confirmar una relación entre la exposición a cetuximab y la eficacia, a pesar de encontrar una tendencia positiva en el control de la enfermedad con el aumento de la Cssmin. El nivel de evidencia se vio reducido por la pequeña muestra de pacientes en cada grupo. Se necesitan estudios aleatorizados y controlados, con un número suficiente de pacientes, para evaluar adecuadamente estas relaciones.

  • English

    Dosing of mAbs is often based on body surface area or weight, because of the general perception that dosing based on patients’ body size reduces inter-subject variability in distribution and elimination. However, this has recently been challenged. Furthermore, it is suggested that the current dos-ing of cancer mAbs may not be optimal from an efficacy-cost perspective. This is explained, considering no impact in efficacy, when dose reductions would sub-stantially decrease the cost of treatment or in patients with very high drug con-centrations. Moreover, in oncology dose modifications are usually reductions due to toxicity, but rarely is the dose increased in the absence of efficacy or toxicity. Therapeutic drug monitoring (TDM) has the potential in oncology to opti-mize drug use in clinical practice. However, TDM in oncology is less developed than in other areas. Despite the fact that mAbs have many of the requisites for TDM there is a limited number of studies in oncology supporting TDM of mAbs. One of the reasons is the lack of a target concentration to be effective in each disease, information which is necessary for pharmacokinetic (PK)-pharmacody-namic studies...