P2x7 receptor is a new terapeutic target to treat tauopathies

• Autores: Caterina Di Lauro
• Directores de la Tesis: Miguel Díaz Hernández (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2021
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 178
• Títulos paralelos:
  • El receptor p2x7 es una nueva diana terapéutica eficaz para el tratamiento de las tauopatías
• Tribunal Calificador de la Tesis: Raquel Pérez Sen (presid.), Rosa Gómez Villafuertes (secret.), Tobias Engel (voc.), Juan Garrido Jurado (voc.), Miguel Medina Padilla (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Tau es una proteína cuya función principal es de estabilizar los microtúbulos en neuronas. La acumulación de tau hiperfosforilada favorece su agregación en filamentos helicoidales emparejados y la formación de ovillos neurofibrilares (NFT). Estas estructuras son un rasgo característico de una familia de enfermedades neurodegenerativas que incluyen la enfermedad de Alzheimer (EA) y conocidas como Tauopatías. Aunque todavía se desconocen los factores exactos que causan la agregación de las NFT, se ha demostrado que la neuroinflamación está relacionada con la progresión temprana de las Tauopatías. La neuroinflamación es una respuesta inflamatoria dentro del cerebro, mediada por células de microglía y caracterizada por la producción de mediadores inflamatorios y otras moléculas endógenas que incluyen el adenosín trifosfato (ATP), el cual se puede liberar en gran cantidad al espacio extracelular. El ATP extracelular puede activar un canal iónico específico, el receptor P2X7 (P2X7R). En el sistema nervioso central, P2X7R se expresa en una amplia variedad de tipos células y desempeña un papel principal en muchas funciones fisiológicas. Recientemente este receptor se ha convertido en un objetivo terapéutico favorable para el tratamiento de enfermedades neuroinflamatorias, como la EA. Un trabajo previo demostró que la administración de antagonistas selectivos de P2X7R a un modelo de ratón de EA reduce el número y tamaño de las placas amiloides del hipocampo. Otro estudio demostró que la neuroinflamación inducida por el péptido Aß conduce a un aumento de la expresión de P2X7R en las células microgliales en etapas avanzadas y tardías de la enfermedad, y a una reducción de su transcripción en neuronas. A pesar de las pruebas apuntan a que P2X7R desempeña un papel en la toxicidad de Aß asociada con la EA, poco se sabía sobre el papel que este receptor podría desempeñar en la toxicidad inducida por tau. Por lo tanto, el objetivo principal de este proyecto fue evaluar el papel de P2X7R en la toxicidad inducida por tau en la EA. Para alcanzar este objetivo, utilizamos un modelo de ratón que sobre-expresa la proteína tau humana (ratones P301S), así con muestras de cerebro humano de pacientes de dos tauopatías, EA y enfermedad de Pick. En paralelo, se evaluaron los efectos que el bloqueo farmacológico y la deleción/sobrexpresión genética de P2X7R pudieran ejercer sobra la patología desarrollada por los ratones P301S. Para ello, se realizó un tratamiento intraperitoneal de estos ratones con un antagonista de P2X7R, el GSK 1482160A. Además, se generaron dos líneas de ratón, resultado del cruzamiento de los ratones P301S con una línea de ratón nula P2X7R y una línea de ratón que sobre-expresa P2X7R marcado con EGFP. En este trabajo se demostró que en las Tauopatías hay un incremento en la expresión de P2X7R. También observamos que el bloqueo farmacológico o genético de P2X7R es eficaz para revertir la activación microglial en ratones P301S, lo que conduce a una reducción de las capacidades migratorias, secretoras y proliferativas de la microglía, y promueve la función fagocítica. Además, el bloqueo de P2X7R provoca una reducción en los niveles de fosforilacióon de la tau intraneuronal de forma dependiente de GSK3. Por otro lado, debido a que reduce la expresión de la ectoenzima TNAP causa un aumento de los niveles de fosforilación de la proteína tau extracelular. En consecuencia, el bloqueo farmacológico o genético de P2X7R mejora la supervivencia celular, los déficits motores y de memoria y el perfil ansiolítico en ratones P301S. Por el contrario, la sobrexpresión de P2X7R provoca un empeoramiento significativo de la toxicidad inducida por tau y agrava los déficits motores y de memoria deteriorados en ratones P301S. Nuestros resultados indican que el receptor P2X7R desempeña un papel fundamental en la toxicidad inducida por tau y podría considerarse un tratamiento prometedor para las Tauopatías.

  • English

    Tau is a highly soluble microtubule-associated protein (MAP) that in brain is mainly expressed in neurons. Its major role in neurons, especially in axons, is to stabilize the microtubules, regulating their assembly, growing, and shortening in a phosphorylation-dependent way (Buée et al., 2000). The accumulation of hyperphosphorylated tau, with the consequent aggregation into paired helical filaments (PHFs) and formation of neurofibrillary tangles (NFTs), has been described as characteristic feature of a family of neurodegenerative disease collectively known as Tauopathies. This disease family comprises several pathological conditions, including Alzheimer’s Disease (AD), the most common tauopathy, Pick’s disease (PiD), corticobasal degeneration and post-encephalic parkinsonism (Williams, 2006). Tauopathies can show different clinical phenotypes ranging from neuronal loss and reduced synaptic density, with consequent dementia, to behavioural and movement disorders (Lee et al., 2001; Williams, 2006). Although neither the exact causing factors of NFTs aggregation nor the mechanism leading to neuronal and synaptic loss has been elucidated, it has been demonstrated that neuroinflammation is linked to early progression of tauopathies (Metcalfe et al., 2010). Neuroinflammation is an active inflammatory response within the brain characterized by the production of inflammatory mediators and mainly mediated by microglia cells, the innate immune cells of the central nervous system (DiSabato et al., 2016). In addition to inflammatory mediators, other endogenous molecules, known as damage-associated molecular patterns (DAMPs), are secreted from injured cells. These molecules include adenosine triphosphate (ATP), which is released in large amount into the extracellular space during neuroinflammation (Newton and Dixit, 2012)...