Resumen de Estudio de seguridad y eficacia preliminar de la infusión de células madre mesenquimales haploidénticas derivadas de médula ósea para el tratamiento de la epidermólisis bullosa distrófica recesiva
Introducción:
La epidermólisis bullosa distrófica recesiva es un trastorno hereditario incurable debido a la ausencia parcial o total de colágeno tipo VII, que ocasiona fragilidad muco-cutánea con complicaciones sistémicas secundarias a la inflamación crónica. Una terapia prometedora son las células estromales mesenquimales alogénicas, que tienen notables propiedades antiinflamatorias ya demostradas en estudios previos, además de modular el comportamiento celular en la cicatrización de las heridas, la remodelación de tejidos y la fibrosis y, en el mejor de los casos, mejorar la adhesión epitelial-mesenquimal. Las células mesenquimales han demostrado ser bien toleradas en estudios previos y se han descrito beneficios clínicos transitorios en la epidermólisis bullosa distrófica recesiva y otras enfermedades inflamatorias. Sin embargo, el mecanismo terapéutico y la variabilidad de los beneficios clínicos son poco conocidos.
Hipótesis y objetivos:
Las células estromales mesenquimales haploidénticas derivadas de médula ósea administradas de forma sistémica por inyección intravenosa serán bien toleradas por el sistema inmune del paciente, permaneciendo el tiempo suficiente para ejercer un efecto terapéutico mediante la producción de una variedad de factores proangiogénicos, citoprotectores, antifibróticos y antimicrobianos que, en su conjunto, regularán la inflamación y estimularán la regeneración cutánea y de las mucosas afectadas de forma paracrina.
En el mejor de los casos, además, serán atraídas a las heridas y erosiones muco-cutáneas de los pacientes con epidermólisis bullosa distrófica recesiva y, tras su anidamiento, producirán niveles terapéuticos de colágeno tipo VII que se localizarán en la unión dermo-epidérmica, así como una variedad de factores proangiogénicos, citoprotectores, antifibróticos y antimicrobianos que contribuirán de forma local al efecto paracrino.
Nuestro estudio pretende dilucidar la seguridad y eficacia de las células madre mesenquimales sistémicas y estratificar las respuestas de los pacientes. El objetivo principal es evaluar la seguridad de las células madre mesenquimales haploidénticas derivadas de médula ósesa administradas por inyección intravenosa con una dosis de 2-3x106 células/kg en 3 infusiones separadas por 21 días cada una para el tratamiento de pacientes con epidermólisis bullosa distrófica recesiva. Los objetivos secundarios son: • Describir el fenotipo clínico y molecular de la afectación muco-cutánea de los pacientes, incluyendo la caracterización de las mutaciones responsables de la enfermedad.
• Evaluar la eficacia preliminar del tratamiento, valorando la mejoría sintomática de los pacientes tratados respecto a la situación basal y la respuesta al tratamiento a nivel bioquímico, histológico, inmunológico y molecular.
Métodos:
Se llevó a cabo un ensayo clínico exploratorio, abierto, de fase I/II, en el que se incluyeron 9 niños con epidermólisis bullosa distrófica recesiva con edades comprendidas entre de 4 y 18 años. Para minimizar el riesgo potencial de una respuesta autoinmune, se incluyeron pacientes con una expresión mínima de colágeno tipo VII y con anticuerpos anti-colágeno tipo VII negativos en la piel. Se administraron un total de 3 infusiones intravenosas cada 21 días de células estromales mesenquimales alogénicas (2-3 millones de células/kg/infusión) derivadas de donantes de médula ósea haploidénticos. Se realizó una caracterización clínica, histológica y molecular de los pacientes al inicio y a los 2, 3, 6, 9 y 12 meses desde la primera infusión.
Resultados:
La administración sistémica de células estromales mesenquimales fue bien tolerada, sin que se produjeran acontecimientos adversos graves ni producción de autoanticuerpos contra el colágeno tipo VII. En cuanto a la eficacia, se observó una mejoría en la cicatrización de las heridas, tanto de la piel como de las membranas mucosas, así como un alivio del picor y el dolor, sin un aumento clínicamente relevante de la resistencia de la piel ni de la expresión de colágeno tipo VII. No se han encontrado células del donante haploidéntico en la piel de los pacientes 6 meses después de la primera infusión. Tras el tratamiento, en la mayoría de los pacientes, se han reducido los niveles exacerbados, en el estatus basal, de citoquinas y otros inmunomoduladores de la respuesta innata y adaptativa (IL1β TNFα,.
IL10, IL6, IL17A, IL2) y de los procesos inflamatorios asociados a daño tisular (sCD40L, MCP-1,VEGF, fractalquina, IL13 y L15). En la caracterización basal, hemos identificado la presencia de autoanticuerpos implicados en el desarrollo de la celiaquía, relacionados con autoinmunidad tiroidea y pancreática en la mayoría de los pacientes.
Discusión y conclusiones:
La infusión de células madre mesenquimales haploidénticas derivadas de médula ósea administradas por inyección intravenosa con una dosis de 2-3x106 células/kg cada 21 días en niños con epidermólisis bullosa distrófica recesiva grave es segura y bien tolerada por los pacientes, no habiéndose producido acontecimientos adversos graves, eventos trombóticos ni producción de autoanticuerpos contra colágeno tipo VII.
El fenotipo clínico y molecular de la afectación muco-cutánea basal de los pacientes (genotípicamente similares o, incluso idénticos, para las mutaciones en el gen COL7A1) es heterogéneo, por lo que el estudio individualizado de la situación de cada uno podría resultar útil para realizar estrategias terapéuticas más específicas y efectivas.
El diagnóstico inequívoco de anemia inflamatoria concomitante con la anemia ferropénica encontrada en los pacientes con epidermólisis bullosa distrófica recesiva podría explicar la refractariedad al tratamiento con hierro intravenoso y beneficiarse de nuevas estrategias terapéuticas basadas en el empleo de agentes anti-hepcidina.
Se ha observado una alta incidencia de marcadores de celiaquía y de autoinmunidad contra el tiroides y el páncreas en los niños con epidermólisis bullosa distrófica recesiva que podría sugerir una implicación del sistema inmunitario en la etiopatogenia de la enfermedad.
Se han observado mejorías variables y transitorias no estadísticamente significativas en las variables de eficacia estudiadas tras la infusión sistémica con células madre mesenquimales.
No obstante, muchas de estas mejorías tienen relevancia clínica en pacientes concretos.
No se han identificado células del donante haploidéntico en la piel de los pacientes tras el tratamiento, lo que apunta a un mecanismo de acción paracrino que implica la disminución de los niveles circulantes exacerbados de citoquinas y otras moléculas inmunomoduladoras que agravan el curso de la enfermedad; no hay una ventaja aparente en relación a las células de donantes no relacionados.
Nuestro estudio aporta nuevos datos de seguridad y eficacia sobre la infusión intravenosa de células madre mesenquimales que apoyan su beneficio clínico, al reducir la inflamación, la gravedad de la enfermedad, el dolor y el prurito y mejorar la calidad de vida en niños con epidermólisis bullosa distrófica recesiva grave. La aportación de nuevos datos a través de la investigación es de gran importancia en el contexto de las enfermedades raras, para apoyar el traslado a la práctica clínica habitual de terapias innovadoras relativamente fáciles de aplicar y de coste similar a otros tratamientos disponibles.
